新規PI3K阻害剤ZSTK474による細胞周期停止機構の解析

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20790087
• 研究機関: 財団法人癌研究会・癌化学療法センター
• 研究代表者: 旦 慎吾 (財)癌研究会, 癌化学療法センター・分子薬理部, 研究員 (70332202)
• キーワード: PI3K / DNAチップ / 細胞周期 / アポトーシス / 抗がん剤

研究概要

当研究室(癌研分子薬理部)では、PI3Kを標的とした抗がん剤候補物質ZSTK474を世界に先駆けて見出し、臨床試験に向けて開発を進めている。研究代表者らはこれまでに、ZSTK474による抗がん効果は細胞周期停止(GO/G1アレスト)により引き起こされ、アポトーシスはほとんど誘導しないことを複数のがん細胞株を用いて明らかにしてきた。本年度、PI3K阻害剤による抗がんメカニズムをさらに詳細に調べるために、PI3K触媒サブユニットPIK3CAのホットスポット変異株(MCF7・HCT-15・SK-OV3)やPTEN欠損株(KM-12・PC-3)を含む10種類以上のがん細胞株を用いて、ZSTK474および他のPI3K阻害剤GDC-0941、BEZ235を暴露した。その結果、in vitroにおいてすべての細胞株で顕著なアポトーシスを認めず、GO/G1アレストを誘導した。また、in vivoにおいて、これらのがん細胞株由来のゼノグラフトに対するZSTK474の効果を検討したところ、すべての腫瘍で顕著な増殖抑制が認められた。ZSTK474投与後の腫瘍塊におけるアポトーシスおよび細胞増殖をTUNELアッセイおよび増殖マーカーKi67の免疫組織化学染色により検討したところ、アポトーシス細胞は出現せず、Ki67の顕著な発現抑制が認められた。以上のことから、PI3K阻害剤は一般に、PIK3CA/PTEN異常がんにおいてGO/G1アレストを誘導することにより抗腫瘍効果を発揮するものと結論された。

研究成果

• [雑誌論文] Correlating PI3K inhibitor efficacy with signaling pathway status : in silico and biological evaluations (2010)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Okamura M, Seki M, Yamazaki K, Sugita H, Okui M, Mukai Y, Nishimura H, Asaka R, Nomura K, Ishikawa Y, Yamori T.
  • 雑誌名: Cancer Res (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition profiles of phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors against PI3K superfamily and human cancer cell line panel JFCR39 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Dan S, Yamazaki K, Yamori T.
  • 雑誌名: Eur J Cancer 46(6) ページ: 1111-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of PI3K by ZSTK474 suppressed tumor growth not via apoptosis but G0/G1 arrest (2009)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Yoshimi H, Okamura M, Mukai Y, Yamori T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 379(1) ページ: 104-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Candidate Genes Determining Chemosensitivity to Anticancer Drugs of Gastric Cancer Cell Lines (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nakatsu N, Yoshida Y, Yamazaki K, Dan S, Sadahiro S, Makuuchi H, Yamori T.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 32(11) ページ: 1936-9
  • 査読あり
• [学会発表] Correlation between efficacy of PI3K inhibitors and aberration of PI3K3CA/PTEN in a panel of 39 human cancer cell lines(JFCR39) (2010)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Sugita H, Seki M, Mukai Y, Yamazaki K, Ishikawa Y, Yamori T.
  • 学会等名: The 8^<th> AACR/JCA Joint Conference
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 20100205-20100210
• [学会発表] JFCR39 COMPARE system can predict molecular targets of phophatidyl inositol 3-kinase inhibitors with high resolution (2009)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Dan S, Yamazaki K, Yamori T.
  • 学会等名: The 21th EORTC-NCI-AACR Symposium
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20091115-20091119
• [学会発表] Efficacy of PI3K inhibitors to cancer cells with PIK3CA mutation or loss of PTEN expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Sugita H, Seki M, Mukai Y, Yamazaki K, Ishikawa Y, Yamori T.
  • 学会等名: The 21th EORTC-NCI-AACR Symposium
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20091115-20091119
• [学会発表] PI3キナーゼ阻害剤ZSTK474の変異型PI3キナーゼへの効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、杉田裕宣、山崎佳波、矢守隆夫
  • 学会等名: 第25回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090703-20090704
• [学会発表] PI3K阻害剤の変異型PI3Kへの効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、山崎佳波、矢守隆夫
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] PI3キナーゼ阻害剤の変異型PI3キナーゼへの効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、山崎佳波、矢守隆夫
  • 学会等名: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2009-06-26
• [学会発表] Efficary of PI3K inhibitors to PI3K mutants in enzyme and cell levels (2009)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾、杉田裕宣、山崎佳波、矢守隆夫
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Denver, USA
  • 年月日: 2009-04-21