研究課題
レチノイドXレセプター(RXR)のリガンド分子は癌のみならずメタホリック症候群の原因である高脂血症や糖尿病の治療薬としての可能性を秘めている。私はRXRのリガンドである9Z-レチノイン酸を母核とする誘導体のうち、シクロヘキセン環をテルペノイド由来の脂肪環に変換した誘導体を合成し、RXRに対するアゴニスト活性について評することを研究的とした。私は本目的を達成すべく、初めにStilleカップリングを鍵とする9Z-レチノイン酸の短工程合成法を独自に開発し、また共通の合成中間体を用いた9Z-レチノイン酸誘導体の効率的合成法を確立した(Chem. Commun. 2008, 6330.)。本法を用いて、上記の目的に示したテルペノイドを組み込んだ9Z-レチノイン酸誘導体計12種類合成し、RXR転写活性について評価した。その結果、(-)-メントール由来の誘導体において強いRXRαアゴニスト活性を示すことが判明した(投稿準備中)。また本研究の一環として、芳香環を組み込んだ9Z-レテノイン酸誘導体においても合成並びに転写活性測定を行ったところ、インドールの5位に共役側鎖を有する化合物についてRXRα>γ選択性が発現することを見出した。本知見は、従来のRXRアゴニストで必須とされていた脂溶性部位に水素結合可能なインドールを配することでアイソタイプ選択性が発現した点で大変興味深く、今後のドラッグデザインの新たな指針となる可能性を大いに秘めている(投稿準備中)。
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Synlett
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http://www.kobepharma-u.ac.jp/~ocls/index.html
