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環境汚染重金属であるカドミウムは、現在でも低レベルで環境中・食品中に存在し、長期にわたって曝露することにより、ヒトの健康を障害する可能性が指摘されている。しかし、カドミウム曝露に対する細胞応答・適応の分子機構には未だに不明な点が多い。本研究の目的は、Nrf2-Keap1システムがカドミウムの毒性防御機構において重要な役割を担っているという仮説に基づき、カドミウム曝露による血管内皮傷害に対する防御応答の分子機構を明らかにすることである。ウシ大動脈血管内皮細胞において、無毒性レベルのカドミウムの曝露により、濃度依存的に転写因子Nrf2の活性化が生じ核への蓄積が観察された。またそれに伴い、濃度依存的な抗酸化剤応答配列の転写活性化が見られた。またカドミウムの曝露により、Nrf2の下流のタンパク質としてヘムオキシゲナーゼ-1やNAD(P)H : キノン酸化還元酵素1、γ-グルタミルシステイン合成酵素などの抗酸化酵素群の発現誘導が観察された。そこで、RNA干渉によりNrf2をノックダウンしたところ、カドミウムの細胞毒性は有意に増強された。このとき、カドミウムによるNrf2の下流のタンパク質の発現誘導が減弱していたが、興味深いことにメタロチオネイン-I/II(MT-I/II)の発現誘導レベルも減少していた。また、Nrf2欠損細胞のモデルとしてNrf2遺伝子欠損マウスの初代肝細胞を用いて検討した結果、野生型に比べNrf2欠損細胞でカドミウムの細胞毒性は顕著に増強された。また同条件下において、細胞内カドミウム蓄積量に変化は見られず、カドミウムによるMT-I/IIの発現誘導がNrf2の欠損細胞において減弱していた。以上の結果より、転写因子Nrf2はカドミウムに対して、抗酸化酵素群だけでなくMT-I/IIの発現誘導を正に制御することにより毒性防御に働く細胞応答システムであることが示唆された。
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