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神経細胞の活動は、精密に制御された様々な電位依存性チャネルにより支えられている。脳の高次機能発現においてはこれらのチャネルの制御が重要な鍵を握ると考えられるが、その分子・細胞レベルでの理解は限られている。そこで本研究では、神経伝達物質による電位依存性チャネルの制御を薬理・生化学的手法を用いて調べ、更にその機能解析を可能にする新たなイメージング法の開発を試みた。まず、樹状突起に発現するHCN1チャネルの制御について調べたところ、HCN1は神経細胞の活動の変化に対抗するようにその発現量と細胞内輸送とが制御されている事が分かつた。これは神経細胞の恒常性を保つのに重要な機構と考えられ、その分子・細胞レベルでの制御機構を初めて明らかにする事となった。また、窒息などによる無酸素・低酸素暴露の動物モデルを開発し、この動物の脳での様々なチャネルを解析した。すると、細胞体に発現して神経活動を制御するKv2.1チャネルがNMDA型グルタミン酸受容体の活性を介した可逆的なリン酸化により特異的に制御されている事が明らかとなった。このリン酸化はチャネル機能を制御する事が知られており、この結果はKv2.1のリン酸化状態による神経活動の制御が脳機能疾患条件下においてもダイナミックに起こっている事を示唆する新たな知見となった。これらは本課題で提唱した神経伝達物質による電位依存性チャネルの制御とその分子機構を生理・疾患条件下で示したものとなり、脳機能制御の新たな発現機構を示唆するものとなった。最後に、このようなチャネルの局所的な制御の機能的な役割を明らかにするため、神経細胞微細部位における電位変化を可視化する2光子イメージング法を開発し、神経細胞の軸索における電位情報伝達に関する新たな知見を得た。この技法は本課題に提唱した局所的な神経活動の制御を定量的に解析するのに非常に有効な手段となる事が期待される。
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