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Nrf1の脂質代謝制御における機能の解明にはその下流で発現制御されている遺伝子の同定が重要となる。本研究ではNrf1により発現が制御されている遺伝子群を同定するため、野生型マウスおよびNrf1欠損マウスの胚性繊維芽細胞(MEF)を用いて発現遺伝子の網羅的解析を行い、野生型とNrf1欠損のMEFで発現レベルに差のある遺伝子を網羅した。その結果、Nrf1欠損細胞において野生型と比べて発現レベルが2倍以上高い遺伝子群および発現レベルが1/2以下である遺伝子群をそれぞれ同定した。今後はこれらの遺伝子のうち脂質代謝制御に関わる因子を探索・解析する予定である。
また、Nrf1の機能を解析するに当たり、Nrf1の結合因子の網羅的解析アプローチから同定された一群のタンパク質のうち、タンパク質リン酸化酵素およびタンパク質分解関連酵素に着目して生化学的・分子生物学的解析を行なった。その結果、このタンパク質リン酸化酵素がNrf1と細胞内で相互作用し、また、in vitroでNrf1をリン酸化することを見出した。リン酸化はタンパク質の機能調節を担う重要な翻訳後修飾の1つであり、Nrf1がリン酸化によってその活性あるいはタンパク質安定性を変化させる可能性は十分に考えられる。また、同定されたタンパク質分解関連酵素が細胞内でNrf1と結合し得ることを示すデータを得た。Nrf1タンパク質は半減期が短く、その分解調節がNrf1の機能制御に重要である可能性が高い。今回Nrf1結合因子として同定されたタンパク質分解関連酵素の解析によりNrf1機能制御についての新たな知見が得られることが期待される。
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