| 研究概要 |
これまでの研究で、代表的ながん原遺伝子産物c-Srcの活性を負に制御するCskを欠損したマウス線維芽細胞が、正常細胞型Srcによってトランスフォームすることを明らかにし、この系を活用してSrcによるがん化の詳細な分子メカニズムを再考してきた。その過程で、トランスフォーメーション形質と発現の減少が相関している分子として脂質ラフトに局在するアダプター分子Cbp (Csk-binding protein)を見出した。またCbpがSrcによるトランスフォーメーションやヌードマウスにおける腫瘍形成を顕著に抑制することを見出した。Cbpの作用メカニズムを解析した結果、CbpはSrcのキナーゼ活性には直接作用しないが、リン酸化チロシンを介して活性型Srcに結合しラフトへ集積させることにより、Srcによるトランスフォーム活性を抑制することが明らかとなった。さらにラフト移行性を付与した改変Srcはトランスフォーメーション能を失うことも明らかとなった。またSrcの活性が高いヒトがん細胞においてCbpの発現が低下しており、ヒト大腸癌由来上皮細胞株(ヒト癌細胞の中でも特にSrcが活性化していることで知られる)にCbpを導入すると腫瘍形成が抑制されることを見出した。今年度はさらに、Srcファミリーチロシンキナーゼ(SFK)の制御の場としてのラフトの意義を調べるために、8種のSFK (c-Src, Fyn, c-Yes, Lyn, Lck, Hck, c-Fgr, Blk)について、がん化能と細胞内局在とを調べた。その結果ラフトへの局在しやすさとがん化能が強く相関していることを見出した。また、ラフトの構成成分であるコレステロールを添加・除去することでラフト自体の量を増減させると、SFKのがん化能がそれに応じて変化することを示し、がん化抑制の場としてのラフトの機能を証明した。
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