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生体内の癌細胞は、腫瘍組織を構成する多種多様な間質細胞や液性因子との相互作用が要求されるため、培養皿中の人工的な閉鎖環境下で単独培養される癌細胞とはその形質が大きく異なると示唆される。従って、生体内で有効な癌治療薬を開発するためには、腫瘍組織内での癌細胞の特性を理解することが極めて重要となる。我々は、当該年度において、生体内腫瘍環境特異的な癌細胞悪性化因子の解析を進める中で、口腔癌組織特異的に破骨細胞分化因子RANKLが発現誘導されることを同定し、このRANKLが生体内での口腔癌の悪性度を増悪させる重要因子である可能性を見出した。
RANKLは細胞培養条件下では発現が抑制されていることから、cell autonomousな増殖・生存等には不要である。一方、ヒト病理組織検索では、高悪性度の癌ほど発現量が高く、かつ浸潤部での高発現が確認された。また、in-vitroにおいて発現の見られなかった培養細胞を、マウスに移植することでRANKLの発現が再現された。この発現誘導は口腔内環境に特異的であり、腫瘍の増殖能力とも相関した。さらに、RANKLを人為的に過剰発現させた口腔癌細胞株は、in vitro 3次元コラーゲンゲル内において高浸潤性の増殖像を示した。現在の所、RANKLはインテグリンの発現誘導を介してコラーゲンへの接着性を増強させることから、癌細胞が周囲にコラーゲンが多い環境に適応し、コラーゲンへの接着能を増強する上で必要な分子であると予想される。さらに、RANKLは細胞膜表面に局在する分子なので、腫瘍微小環境の変化を感知するセンサーとして機能している可能性も高い。
これらの結果を受け、現在、in-vitro 3次元コラーゲンゲル内で増殖・浸潤時の口腔癌細胞の形質変化をバイオイメージング化、さらにはRANKLを標的としたマウス生体内での口腔癌の治療効果を検討中である。これらの研究成果は、腫瘍組織中の癌細胞の特性を理解し、生体内において有効な治療薬を開発する上で、極めて有用な情報を提供し得るものと期待される。
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