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2009 年度 実績報告書

LPS誘発急性肺障害発症機序におけるVEGF,PARsとエンドセリンの関与と制御

研究課題

研究課題/領域番号 20790296
研究機関独立行政法人 国立国際医療研究センター

研究代表者

JESMIN Subrina  独立行政法人国立国際医療研究センター, 遺伝子診断治療開発研究部, 室長 (60374261)

キーワードsepsis / lipopolysaccharide: LPS / acute lung injury: ALI / vascular endothelial growth factor: VEGF / protease-activated receptors: PARs / PAR2-blocking peptide / endothelial nitric oxide synthase: eNOS / apoptosis
研究概要

Lipopolysaccharide(LPS)により発現誘導された「Protease-activated receptors(PARs)がPARs自身による凝固・炎症反応増強機序に加えて、VEGFの発現誘導あるいはVEGF発現抑制からさらなる炎症反応増強とアポトーシスにより敗血症性臓器不全発症に深く関わっている」、という仮説を証明することを目的として研究を継続した。
2008年度は、脳、腎臓を標的臓器とした研究から開始した。LPSの腹腔内投与モデルの解析から、PAR1,2,3,4蛋白が脳、腎の2臓器に発現すること、これらPARsの発現が転写段階で調節を受けてLPSによる発現誘導が起こること、PARsを介した炎症凝固反応連関が存在すること、さらにPAR2 blocking peptideが腎臓機能障害を改善することを確認された。
2009年度は、同一モデルを用いて、急性肺障害(acute lung injury: ALI)に関する解析を行った。LPS投与後、ラット肺にはVEGFタンパク発現の低下、VEGF受容体発現の変化(Flt-1増加、Flk-1低下)、endothelial nitric oxide synthase(eNOS)低下が誘導され、これらの変化はアポトーシス関連タンパクであるcaspase 3, BAX,の増加、Bcl2, pAktの低下を伴うことを確認した。以上の結果からLPS誘発性のVEGF情報伝達経路の変異は、肺組織内における微小循環障害や血管透過性の亢進による機能的障害(ARDS)のみならず、血管新生系の低下やアポトーシス亢進を通じて、急性期機能障害から慢性期器質病変に及ぶ、ALI/ARDS発症進展の多彩な病態形成に関連することが示唆された。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2010 2009

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件)

  • [雑誌論文] The Effects of TNF-alpha blocking peptide on Endothelin-1 levels in lungs in endotoxemic rat model.2010

    • 著者名/発表者名
      Jesmin Subrina
    • 雑誌名

      Canadian Journal of Physical and Pharmacology (In press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Time-dependent alterations of VEGF and its signaling molecules in Acute lung injury in a rat model of sepsis.2010

    • 著者名/発表者名
      Jesmin Subrina
    • 雑誌名

      Shock (In press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The expression of 4 protease-activated receptors is associated with increased levels of TNF-alpha, tissue factor, and fibrin in the frontal cortex of endotoxemic rats.2009

    • 著者名/発表者名
      Jesmin Subrina
    • 雑誌名

      Thrombosis research 124(4)

      ページ: 498-501

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Protease-activated receptor 2 (PAR2) blocking peptide counteracts endotoxin-induced inflammation and coagulation and ameliorates renal fibrin deposition in a rat model of acute renal failure.2009

    • 著者名/発表者名
      Jesmin Subrina
    • 雑誌名

      Shock 32(6)

      ページ: 626-632

    • 査読あり

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

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