研究課題
生体の恒常性を脅かすようなストレスは、視床下部のCRH(corticosterone releasing hormone)の分泌を促進し、下垂体からのACTH(Adrenocorticotropic Hormone)の分泌を介して副腎皮質からグルココルチコイドの分泌を誘導する。このHPA axisの活性化は、自律神経系と並んで、生体の恒常性の維持に重要な役割を担っている。副腎、脳下垂体腫瘍に起因する全身性グルココルチコイド作用過剰は、内臓脂肪型肥満、インスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症、高血圧症などを特徴とするクッシングシンドロームを引き起こす。この病態は、メタボリックシンドロームと良く似ていることから、グルココルチコイド過剰がメタボリックシンドローム発症に重要な役割を果たす可能性が示唆されてきた。申請者は、ACTH受容体(MC2R)遺伝子改変マウスを作成、解析してきた(Chida et al. PNAS 2007)。ACTH受容体は、副腎皮質以外に脂肪細胞に発現していることが明らかになっており、ACTHは、in vitroで脂肪分解を引き起こすことが知られている。このことから、ACTHが脂肪細胞の肥大化、蓄積に重要な役割を果たしている事が推測される。本研究では、ACTHおよびグルココルチコイドの脂肪細胞に対する影響について解析を進め、ACTH受容体を標的とした肥満、糖尿病に対する新規治療戦略を打ち立てることを目的として研究を行った。MC2R KOマウスにおける高脂肪食誘導肥満に対する影響を解析したところ、MC2R KOマウスは、高脂肪食誘導肥満に対して抵抗性であった。通常食下、高脂肪食下において、ステロイド投与によって、野生型と同様に脂肪量の増加を伴って、体重の増加が起こるが、野生型のレベルにまでは、回復しなかった。ステロイド投与によって引き起こされた体重増加がコルチコステロンの脂肪細胞に対する効果か、あるいは,ACTHの直接作用である明らかにするため、野生型マウスとMC2R KOマウスにおいて、副腎除去(ADX)を行った場合に差がなくなるがどうか、検討した。副腎除去した野生型マウスと副腎除去したMC2R KOマウスでは、有意な違いは認められなかった。このことから、高脂肪食誘導肥満に対する抵抗性は、主に、副腎由来のコルチコステロンの脂肪細胞に対する効果であると結論された。
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