|
ウイルス感染時にはI型インターフェロン産生が生体防御の最初の過程で働く。これは樹状細胞やマクロファージ等の細胞から主に産生されるが、この時、細胞内センサーのRIG-Iと呼ばれる分子がウイルスのRNAを認識し、I型インターフェロン産生のシグナルを出す。ウイルスはそのため、このRIG-I経路を抑制することで宿主のI型インターフェロン産生を抑制し、宿主の免疫反応を逃れる。RIG-Iに依存した経路に関わる分子には未知の分子があり、またウイルスによるその抑制メカニズムも十分に解明されていない。そこで、本研究では、このRIG-Iに依存した経路に関わる未知の分子の探索を行った。
マイクロアレイと分子間相互作用を指標にRIG-Iと結合する分子として新規分子のRiplet分子、また、細胞内RNAヘリケースのDDX3がRIG-Iと結合することを新たに発見した。興味深いことに、RipletはRIG-IのC末端と結合し、ウイルス感染時にRIG-IのC末端をユビキチン化し、その活性化を引き起こすことで、ウイルス感染時のI型インターフェロン産生に関与することが明らかとなった。また、DDX3はRIG-Iとそのアダプター分子のIPS-I分子の両方に結合すること、細胞内でRIG-Iと共局在をすることを明らかとした。さらに、DDX3分子をノックダウンすることRIG-Iに依存したI型インターフェロン産生が減少したことから、RIG-I経路を正に制御する分子であることを発見した。この時の制御にはC末端の20アミノ酸の領域が重要であることが試験管内の解析から明らかとなった。
|
