骨リモデリングにおけるプロトン感知性受容体の役割

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20790636
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 茂木 千尋 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (00375528)
• キーワード: pH / Gタンパク質共役型受容体 / 骨

研究概要

骨量は骨芽細胞などによる骨形成と破骨細胞などによる骨吸収のバランスによって調節されている。この骨リモデリングにおいて細胞外プロトン(pH)が重要な役割を担っていることは古くから知られているが、その作用機構は不明であった。Gタンパク質共役型受容体OGR1ファミリー(OGR1、GPR4、TDAG8、G2A)は細胞外プロトンを感知するため、pH感知性受容体の骨リモデリングにおける役割を解析した。ヒト初代培養骨芽細胞ではOGR1が優位に発現しており、細胞外pHを下げるとCOX-2発現とプロスタグランジンE2産生が起こった。阻害剤などを用いた実験によりホスホリパーゼC、プロテインキナーゼCの関与が示唆された。一方、pH受容体が破骨細胞の機能に直接影響しているかどうかについては骨髄細胞をM-CSFおよびRANKLを添加した培養液で分化誘導すると酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ(TRAP)陽性の多核細胞が現れる。破骨細胞の分化の進行に伴いOGR1のmRNA発現が上昇した。このため、この破骨細胞分化培養系を用いて破骨細胞への分化誘導に細胞外pHへの影響を調べた。しかし、細胞外pH低下だけでは分化への影響を十分に見ることはできなかった。骨芽細胞の機能と破骨細胞の機能がRANKL/RANK系のような相互に調節しあう関係であるため、骨芽細胞と破骨細胞との共培養系などの実験による検討が今後必要であると考えられる。さらに、pH受容体ノックアウトマウスを用い、長骨の骨密度を骨密度測定装置により測定した。破骨細胞の機能に影響がある傾向が見られたが、個体差および雌雄差が大きくさらに例数を増やした検討が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanism and role of high density lipoprotein-induced activation of AMP-activated protein kinase in endothelial cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Tomura H, Sato K, Ito M, Matsuoka I, Im DS, Kuwabara A, Mogi C, Itoh H, Kurose H, Murakami M, Okajima F.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 285 ページ: 4387-4397
  • 査読あり
• [雑誌論文] LPA1 receptors mediate stimulation, whereas LPA2 receptors mediate inhibition, of migration of pancreatic cancer cells in response to lysophosphatidic acid and malignant ascites (2009)
  • 著者名/発表者名: Komachi M, Tomura H, Malchinkhuu E, Tobo M, Mogi C, Yamada T, Kimura T, Kuwabara A, Ohta H, Im DS, Kurose H, Takeyoshi I, Sato K, Okajima F.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 30 ページ: 457-465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of proton-sensing TDAG8 in extracellular acidification-induced inhibition of proinflammatory cytokine production in peritoneal macrophages (2009)
  • 著者名/発表者名: Mogi C, Tobo M, Tomura H, Murata N, He XD, Sato K, Kimura T, Ishizuka T, Sasaki T, Sato T, Kihara Y, Ishii S, Harada A, Okajima F.
  • 雑誌名: J Immunol. 182 ページ: 3243-3251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of superoxide anion production by extracellular acidification in neutrophils (2009)
  • 著者名/発表者名: Murata N, Mogi C, Tobo M, Nakakura T, Sato K, Tomura H, Okajima F.
  • 雑誌名: Cell Immunol. 259 ページ: 21-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling pathways involved in DNA synthesis and migration in response to lysophosphatidic acid and low-density lipoprotein in coronary artery smooth muscle cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Komachi M, Damirin A, Malchinkhuu E, Mogi C, Tobo M, Ohta H, Sato K, Tomura H, Okajima F.
  • 雑誌名: Vascul Pharmacol. 50 ページ: 178-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Rap1B and tumor suppressor PTEN in the negative regulation of lysophosphatidic acid--induced migration by isoproterenol in glioma cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Malchinkhuu E, Sato K, Maehama T, Ishiuchi S, Yoshimoto Y, Mogi C, Kimura T, Kurose H, Tomura H, Okajima F.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 20 ページ: 5156-5165
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト大動脈平滑筋細胞における細胞外プロトン/OGR1受容体を介したシクロゲナーゼ-2の発現のリゾホスファチジン酸による増加 (2009)
  • 著者名/発表者名: 戸村秀明、劉進朋、茂木千尋、小町麻由美、当房雅之、中倉敬、佐藤幸市、岡島史和
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 20091021-20091024
• [学会発表] マウスマクロファージの酸性下での炎症性サイトカインの産生低下におけるTDAG8の関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 戸村秀明、茂木千尋、当房雅之、中倉敬、岡島史和
  • 学会等名: 日本動物学会第80回大会
  • 発表場所: 静岡グランシップ
  • 年月日: 20090917-20090920
• [学会発表] ヒト大動脈血管平滑筋細胞のCOX-2発現/プロスタサイクリン産生応答におけるプロトン感知性GPCRとLPA受容体のクロストーク (2009)
  • 著者名/発表者名: 劉進朋、戸村秀明、茂木千尋、小町麻由美、当房雅之、佐藤幸市、岡島史和
  • 学会等名: 第51回日本脂質生化学会
  • 発表場所: ウィルあいち(愛知県女性総合センター:名古屋)
  • 年月日: 20090730-20090731
• [学会発表] 細胞外プロトンをリガンドとするGタンパク質共役受容体の骨リモデリングにおける役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 茂木千尋、岡島史和
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬県民会館(前橋)
  • 年月日: 20090423-20090425
• [備考]
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/sigtra/