抗CCR4抗体の抗腫瘍効果増強を目的とした併用療法確立のための基礎的研究

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20790680
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 石田 高司 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 講師 (80405183)
• キーワード: CCR4 / ADCC / NOGマウス / 成人T細胞白血病リンパ腫(ATL) / 抗体療法

研究概要

NOGマウス及び患者由来のATL腫瘍細胞を用いて、NOG/ATLモデルマウスを作製した。本モデルマウスは臓器浸潤様式など、ヒトATL患者の臨床像をほぼ忠実に再現することを明らかにした。さらに、ヒトautologous免疫担当細胞移入ATL/NOGマウスモデルを確立し、低フコースADCC増強抗体であるキメラ型抗CCR4抗体の誘導するヒトADCCを、マウスin vivoで再現するモデルを確立した。本モデルにおいて、ADCCの各エフェクター細胞分画を除去し、抗腫瘍効果を評価することで、各エフェクター細胞分画のヒトADCCへの寄与の程度を解析することが可能となった。ヒトautologous ADCCによる抗腫瘍効果をマウスin vivoで評価するシステムは、今回申請者らが世界で初めて報告したものである。
本モデルは抗CCR4抗体をはじめADCCを主たる作用機序とする抗体薬の併用療法を含む前臨床研究に重大な貢献をすると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Defucosylated humanized anti-CCR4 monoclonal antibody KW-0761 as a novel immunotherapeutic agent for adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL). (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Ishida T, Utsunomiya A, Inagaki A, Yano H, Komatsu H, lida S, Imada K, Uchiyama T, Akinaga S, Shi tara K, Ueda R.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 16 ページ: 1520-1531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I Study of KW-0761, a Defucosylated Humanized Anti-CCR4 Antibody, in Relapsed Patients with Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma and Peripheral T-Cell Lymphoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Utsunomiya A, Tobinai K, Tsukasaki K, Uike N, Uozumi K, Yamaguchi K, Yamada Y.Hanada S, Tamura K, Nakamura S, Inagaki H, Ohshima K, Kiyoi H, Ishida T, Matsushima K, Akinaga S, Ogura M, Tomonaga M, Ueda R.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 28 ページ: 1591-1598
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defucosylated anti-CCR4 monoclonal antibody exerts potent ADCC against primary ATLL Cells mediated by autologous human immune cells in NOD/Shi-scid, IL-2 Rgamma(null) mice in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito A, Ishida T, Utsunomiya A, Sato F, Mori F, Yano H, Inagaki A, Suzuki S, Takino H, Ri M, Kusumoto S, Komatsu H, lida S, Inagaki H, Ueda R.
  • 雑誌名: J Immunol. 183 ページ: 4782-4791
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Asn505 mutation of c-MPL gene, which causes familial essential thrombocythemia, induces autonomous homodimerization of the c-Mpl protein due to strong amino acid polarity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ding J, Komatsu H, lida S, Yano H, Kusumoto S, Inagaki A, Mori F, Ri M, Ito A, Wakita A, Ishida T, Nitta M, Ueda R.
  • 雑誌名: Blood. 114 ページ: 3325-3328
  • 査読あり