| 研究概要 |
転写因子PU.1は造血幹細胞から各種血液細胞への分化進行決定に重要な役割を果たしている。PU.1の標的遺伝子の遺伝子発現調節機構はPU.1と他の転写因子・転写共役因子とのクロストークおよびPU.1自身の修飾により制御されている。これまでにPU.1は血球分化過程において、コアクティベーター(Cbp/p300, Moz)やコリプレッサー(mSin3A-Hdac)との複合体形成が変化しその複合体形成には自身のアセチル化とリン酸化修飾が関与している実験結果を得ている。しかし、PU.1タンパク質中の被アセチル化・被リン酸化部位の解析については不明な点が多く残されている。本研究では以下の解析を行いさらに詳細なPU.1による転写調節機構の選択性について解明を目指し下記の研究結果を得た。
[PU.1により「正」・負に調節される標的遺伝子とPU.1の被修飾状態との関連性]
PU.1は造血幹細胞から単球・マクロファージ系細胞への分化に必要なGM-CSFR遺伝子やリンパ球系細胞への分化に必要なIL-7a遺伝子の昂進に重要な役割を果たしている。このPU.1による調節がPU.1のどの部位に修飾を受けることで行われているのかを各被修飾部位に置換を導入したPU.1置換変異体を用いて解析を行った。その結果、上記208, 244a. a.のリジン残基のアセチル化と132, 133a. a.に存在するセリン残基のリン酸化が標的遺伝子の発現昂進に、245-249a.a.のリジン残基のアセチル化と45a.a.のリン酸化が転写抑制に寄与していることを明らかとした。さらに、208a.a.のリジン残基がPU.1のDNA結合能に寄与していることを明らかとした。
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