EGFR阻害剤による間質性肺炎の原因究明と抑制方法の開発

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20791210
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 石黒 由香利 横浜市立大学, 医学研究科, 特任助教 (00423830)
• キーワード: EGFR阻害剤 / 間質性肺炎

研究概要

上皮成長因子(EGF)は腫瘍に対して増殖因子として働くため、その受容体(EGFR)の阻害剤は悪性腫瘍に対する効果的な分子標的治療薬として注目されている。しかし、重篤な副作用である特発性間質性肺炎による死亡例が頻発しているため、原因の解明が急務となっている。そこで、この研究ではEGFR阻害剤による間質性肺炎の原因解明とその抑制方法を検討した。
初年度の実績において、腫瘍細胞をEGFR阻害剤で処理すると、EGFR阻害剤処理をしていない細胞と比べIL-6の発現量が有意に増加していたことが判明したため、IL-6存在下で線維芽細胞を培養し、コラーゲンの発現量をreal-time quantitative RT-PCR法で検討したところ、IL-6を加えていない線維芽細胞に比べてコラーゲンの発現量が増加しており、IL-6の中和抗体を加えIL-6存在下で培養した線維芽細胞ではコラーゲンの発現量が抑えられていた。また、EGFR阻害剤で処理をした腫瘍細胞の培養上清をコンディションメディウムとしてヒト肺由来線維芽細胞を培養し、RNAを抽出してreal-time quantitative RT-PCR法で線維化のマーカーであるコラーゲンの発現量を検討したところ、EGFR阻害剤処理をしていない腫瘍細胞の培養上清で培養した線維芽細胞と比べ、EGFR阻害剤処理をした腫瘍細胞の培養上清で培養した線維芽細胞ではコラーゲンの発現量が有意に増加していた。これらの結果から、EGFR阻害剤で処理された腫瘍細胞から産生されるIL-6が線維芽細胞の線維化を誘導している可能性が示唆され、EGFR阻害剤による重篤な副作用の一因となっているのではないかと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Antitumor effects of lapatinib (GW572016), a dual inhibitor of EGFR anf HER-2, in combination with cisplatin or paclitaxel on head and neck squamous cell carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Tsukuda M, Ishiguro Y, Kimura M, Fujita K, Sakakibara A, Takahashi H, Toth G, Matsuda H.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 23(4) ページ: 957-963
  • 査読あり
• [雑誌論文] aPKClambd/iota promotes growth of prostate cancer cells in an autocrine manner through transcriptional activation of interleukin-6. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Akimoto K, Nagashima Y, Kojima Y, Sasaki T, Ishiguro-Imagawa Y, Nakaigawa N, Ohno S, Kubota Y, Uemura H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 106(38) ページ: 16369-16374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restoration of BRAK/CXCL14 gene expression by gefitinib is associated with antitumor efficacy of the drug in head and neck squamous cell carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ozawa S, Kato Y, Ito S, Komori R, Shiiki N, Tsukinoki K, Ozono S, Maehata Y, Taguchi T, Imagawa-Ishiguro Y, Tsukuda M, Kubota E, Hata R.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100(1) ページ: 2202-2209
  • 査読あり