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近年、骨吸収疾患の病態と免疫系細胞の異常が関連することが明らかになりつつあり、特にT細胞の機能変化と破骨細胞形成制御のメカニズムに注目が集まっている。
我々の研究グループはT細胞活性化抑制補助シグナル分子であるPD-1の遺伝子欠損マウスの表現型解析を行い、自己免疫疾患様症状と骨量の増加を認めた。また、破骨細胞数の減少を認め、PD-1が骨吸収に関与していることが推察された。これらの研究成果から、PD-1は破骨細胞形成において正の制御因子として機能していることが推測された。
そこで本研究は、PD-1分子が炎症性骨吸収に関与していると仮説をたて、PD-1/PD-L1シグナル制御が炎症性骨吸収を抑制する薬物ターゲットとなる可能性の探索をはじめた。まず、マウス頭蓋骨に細菌毒素であるLPSを投与することによって炎症性の骨吸収を起こし、炎症性骨吸収モデルを作成した。そのマウスから脾臓細胞および骨髄細胞を採取し、破骨細胞の誘導を行った。また、標的分子に特異的に結合するRNAアプタマーの作製を試みた。
RNAアプタマーの作製は技術的にも困難を要し、作成してその抑制効果を検討することは難しく、その効果を確認するまでにいたらなかった。しかし、アプタマーのような新しい創薬技術を開発することにより、炎症性骨吸収におけるT細胞の破骨細胞活性化メカニズムを基盤としたより効果の高い新規医薬品の設計に役立つ基礎的情報を得る可能性がある。今後さらにPD-1を含め他のシグナル分子の機能解析を進め、創薬ターゲットを同定し、新しい発想による薬物開発の研究に取り組みたい。
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