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活性酸素種などの酸化ストレスや外来異物に対しての応答系の破綻は、様々な疾患の発症と密接に関わっている。このような疾患を未然に防ぐ目的で、細胞はストレスに対して素早い応答で対応し、転写因子Nrf2を活性化し酸化ストレス・異物代謝応答系に関わる酵素遺伝子の一群を統一的に制御していることが明らかになっている。Keap1はストレスセンサーとして働くと考えられているが、その生理的機能は十分に明らかになっていない。本研究ではKeap1と相互作用する因子の解析を行い、Keap1の生理的役割を明らかにすることを目的とする。昨年度は、トランスジェニックマウスにおいて発現しているタグ付きKeap1を各種臓器から免疫沈降法による精製に成功した。今年度は、この系を発展させ、Keap1に相互作用する因子の検出を試みた。その結果、Nrf2のユビキチン化に重要なCullin3とKeap1の相互作用の検出に成功した。すなわち、培養細胞を用いた過剰発現の実験系だけではなく、マウス組織においてもKeap1-Cullin3の相互作用していることを実証した。今後は、ストレス感知に重要なシステイン残基の変異体Keap1分子を発現するトランスジェックマウスや、ストレス刺激におけるKeap1-Cullin3相互作用への影響を明らかにし、これまでの研究成果の論文発表を行う。また、本研究において確立された系は、Keap1と相互作用する新規因子の同定も可能にすると考えられ、新たなKeap1相互作用因子が発見されれば新しいKeap1の生理的役割が明らかになると期待される。
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