研究課題
β遮断薬は心不全治療に必須の薬剤として位置づけられているが、i)治療反応性に個人差が見られること、ii)ノンレスポンダーへの投与は、β遮断薬の陰性変力作用のために心不全を悪化させることが臨床上問題となる。我々は、トロンボスポンジン1Thr523Ala多型がβ遮断薬反応性に相関することを明らかにしている。本年度は、TSP1 Thr523AlaがTSP1の機能に影響を及ぼすか検討を行った。具体的には、まず、TSP1 523Thr(A)型、523Ala(G)型のタンパクを発現するプラスミドを作製し、COS-7細胞にトランスフェクトした結果、Thr型に比べAla型で著しいTSP1タンパク量の減少が見られることを明らかにした。その原因がタンパク質の安定性の違いか、mRNAの安定性の違いかを明らかにするため、トランスフェクト後に(1)新たなタンパク合成を阻害、(2)新たなmRNA合成を阻害し、TSP1タンパク及びmRNAの分解が多型間で異なるかを検討したが、差は見られなかった。そこで、この変異によりTSP1の翻訳効率に差が見られるのではないかと考えた。mRNAの高次構造をMFOLDというソフトウェアで予測すると、523Thr(A)型と523Ala(G)型の間で構造に大きな違いが見られた。現在、523Thr(A)型、523Ala(G)型のプラスミドを用いてin vitro translati onを行い多型間のTSP1翻訳量の差を検討中である。TSP1 Thr523Alaの遺伝子型間に機能の差が見られれば、この多型がβ遮断薬の反応性に関連していることを強く支持すると考えられる。
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