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認知症は創薬研究が解決しなければならない重要課題のひとつである。海馬で起こるシナプス伝達の長期増強作用(LTP)は学習や記憶形成過程において、重要な役割を果たすと考えられており注目を集めている。リノール酸などの生理活性脂肪酸は、プロスタグランジンなどの生理活性代謝物に注目が集まっているが、脂肪酸本体が直接LTPを活性化する作用をもつことからその誘導体研究も行われてきた。しかし、これらの脂肪酸は投与後速やかに脂肪組織等に取り込まれ有効な薬物動態を達成できない問題や、多量の投与によるプロスタグランジンなどによる副作用や毒性発現に結びつく懸念もあり、その解決が望まれていた。
そこで本研究では、新たな生理活性脂肪酸誘導体として、リノール酸の2つの二重結合部位をシクロプロパンに置き換えたDCP-LAの4種の光学活性体を合成し抗認知症治療剤を目指した研究を行なう。さらに、新規抗認知症治療剤創出に貢献しうる新規創薬ターゲットを同定することを目指す。
平成20年度は、本研究課題の第1ステップとして、光学活性DCP-LA誘導体合成のキーステップとなる酵素を用いた光学活性シクロプロパン合成法を計画し検討を行った。つまり、シクロプロパンを有するアルコール誘導体(DCP-LA合成中間体)を市販リパーゼと反応させることによって、高い光学純度を有するシクロプロパン誘導体の合成に成功した。さらに、
そこで次に、この成果をベースに、第2ステップにあたる光学活性DCP-LA(4種類)全合成に着手し、現時点までに、4種類のうちの2つの誘導体の全合成に成功した。
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