自己免疫疾患治療を目指した新規蛋白性アンタゴニストの創製

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20890300
• 研究機関: 独立行政法人医薬基盤研究所
• 研究代表者: 阿部 康弘 独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤研究部バイオ創薬プロジェクト, 研究員 (20509898)
• キーワード: 蛋白質 / 自己免疫疾患 / アンタゴニスト / ファージ表面提示法

研究概要

本研究は、疾患や治療目的、蛋白質の作用機序に応じて、特定蛋白質や特定レセプターに対する選択的結合能とアンタゴニスト活性を併せ持つ機能性人工蛋白質を薬物として応用し、治療効果の検討を通じて、画期的自己免疫疾患治療薬の開発に資することを目的とするものである。これまでに我々は、リウマチや多発性硬化症といった自己免疫疾患の発症や悪化に関わると考えられている腫瘍壊死因子(TNF)に着目し、その2種類の異なるレセプター(TNFR1およびTNFR2)のうち、特に炎症反応の惹起に深く関わるTNFR1に選択的結合能を有した構造変異TNFアンタゴニスト(RlantTNF)を創製することに成功している。また、近年の動物モデルを用いた検討から、多発性硬化症においてTNFR2が病態の寛解作用に関与することが示唆されており、TNFR2を介した作用を確保したままTNFR1の作用のみを選択的に阻害することが、新たな治療戦略として考えられる。
そこで本年度は、RlantTNFの多発性硬化症のマウスモデルに対する治療効果を評価することで、新規自己免疫疾患治療薬としての可能性を検証した。なお実験には、体内安定性を向上させる目的で高分子修飾(PEG化)をしたPEG-RlantTNFを用いた。実験的自己免疫性脳脊髄炎を発症させたマウスにPEG-RlantTNFを投与したところ、PBS投与群と比較してクリニカルスコアが低くなる傾向が認められた。既存のTNF阻害薬は多発性硬化症患者に禁忌に指定されているが、TNFR1選択性を付与したRlantTNFは、病態を悪化させることなく、症状を緩和させる可能性を示したことから、多発性硬化症患者にも適用可能であり、TNF阻害薬の自己免疫疾患治療薬としての適用範囲拡大に繋がるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Creation of an improved mutant TNF with TNFR1-selectivity and antagonisitic activity by phage display technology. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nomura T., Abe Y., Kamada H., Inoue M., Kawara T., Arita S., Furuya T., Minowa K., Yoshioka Y., Shibata H., Kayamuro H., Yamashita T., Nagano K., Yoshikawa T., Mukai Y., Nakagwa S., Tsunoda S., Tsutsumi Y.
  • 雑誌名: Pharmazie 65(2) ページ: 93-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Creation of TNFR1-selective antagonist and its therapeutic effects. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nomura T., Abe Y., Yoshioka Y., Nakagawa S., Tsunoda S., Tsutsumi Y.
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 130(1) ページ: 63-8
• [雑誌論文] Novel protein engineering strategy for creating highly receptor-selecive mutant TNFs. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nomura T., Abe Y., Kamada H., Inoue M., Kawara T., Arita S., Furuya T., Yoshioka Y., Shibata H., Kayamuro H., Yamashita T., Nagano K., Yoshikawa T., Mukai Y., Nakagawa S., Taniai M., Ohta T., Tsunoda S., Tsutsumi Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 388(4) ページ: 667-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] The treatment of established murine collagen-induced arthritis with a TNFR1-selective antagonistic mutant TNF. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata H., Yoshioka Y., Abe Y., Ohkawa A., Nomura T., Minowa K., Mukai Y., Nakagawa S., Taniai M., Ohta T., Tsunoda S., Kamada H., Tsutsumi Y.
  • 雑誌名: Biomaterials 30(34) ページ: 6638-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of novel DDS technologies for optimized protein therapy by creating functional mutant proteins with antagonistic activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe Y.
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 129(8) ページ: 933-9
• [学会発表] Creation and X-ray structural analysis of TNFR1-selective mutant TNF with antagonistic activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe Y., Nomura T., Kayamuro H., Yoshioka Y., Kamada H., Tsunoda S., Tsutsumi Y.
  • 学会等名: HUPO 8th Annual World Congress
  • 発表場所: Tronto(Canada)
  • 年月日: 20090926-20090930
• [学会発表] Effective treatment of established murine collagen-induced arthritis with a novel TNFR1-selective antagonistic mutant TNF (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda S., Abe Y., Nomura T., Kayamuro H., Shibata H., Yoshioka Y., Tsutsumi Y.
  • 学会等名: 12th International TNF Conference
  • 発表場所: Madrid(Spain)
  • 年月日: 20090426-20090429
• [学会発表] アンタゴニスト活性を有したTNFR1指向性変異体の新規自己免疫疾患治療薬としての有用性評価. (2009)
  • 著者名/発表者名: 阿部康弘, 鎌田春彦, 角田慎一, 堤康央
  • 学会等名: 第59回日本薬学会近畿支部給総会・大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 創薬プロテオミクス研究を有効活用したバイオ創薬 (2009)
  • 著者名/発表者名: 阿部康弘, 角田慎一, 堤康央
  • 学会等名: Cphl Japan 2009
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-04-21
• [備考]
  • URL: http://www.nibio.go.jp/bio-r/index.htm