神経シナプスの成熟機構とその破綻による“てんかん"の分子病態

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00459
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 深田 正紀 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 教授 (00335027)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: シナプス / タンパク質 / 脳・神経 / ナノドメイン / ナノカラム

研究実績の概要

本研究では、(1)分泌リガンド・受容体LGI1-ADAM22と(2)パルミトイル化脂質修飾関連酵素を起点として、シナプス-ナノドメインの形成機構とシナプス前・後部の協調機構を明らかにする。私共は、2020年度にLGI1-ADAM22-PSD-95(およびMAGUKファミリー)複合体が、シナプス前後部のナノドメインを対面整列させる中心的な構成因子として機能し、シナプス伝達を精緻に制御することを報告した（Fukata Y et al. PNAS 2021）。続いて2021年度には、LGI1-ADAM22-PSD-95経路が、他のMAGUKタンパク質SAP102経路と協調して、海馬の長期増強(LTP)に必須の役割を果たしていることを見出した（Chen X et al. PNAS 2021）。また、ADAM22の合成経路と分解経路を明らかにし、ADAM22タンパク質の発現量が健常マウスの約10%あればてんかん発症を抑えられることを明らかにした (Yokoi et al. Cell Reports 2021)。2021年度末から2022年度にかけて、私共は難治性てんかん脳症や知的障害の患者において、多数のADAM22バリアントを見出し、その分子病態の解明を進めた。具体的には、これら病的ADAM22バリアントは、ADAM22の合成経路の異常や、LGI1もしくはPSD-95との結合能が欠失していることを明らかにした(van der Knoop MM et al. Brain 2022、および投稿中)。一方、パルミトイル化サイクルによるシナプス-ナノドメインの形成機構を明らかにするために、(1)脱パルミトイル化酵素ABHD17のノックアウトマウスの解析、(2)パルミトイル化サイクルを受けないPSD-95変異体に関する解析を進め、シナプスナノドメイン形成機構の一端を明らかした。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] UCL/The University of Edinburgh(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: UCL/The University of Edinburgh
• [国際共同研究] University of Helsinki(フィンランド)
  • 国名: フィンランド
  • 外国機関名: University of Helsinki
• [国際共同研究] Erasmus University/Leiden University(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: Erasmus University/Leiden University
• [国際共同研究] DZNE/Charite-Universitatsmedizin(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: DZNE/Charite-Universitatsmedizin
• [国際共同研究] Charles University in Prague(チェコ)
  • 国名: チェコ
  • 外国機関名: Charles University in Prague
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 13
• [雑誌論文] Anti-LGI4 Antibody Is a Novel Juxtaparanodal Autoantibody for Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang Xu、Kira Jun-Ichi、Ogata Hidenori、Imamura Tomohiro、Mitsuishi Mikio、Fujii Takayuki、Kobayashi Masaki、Kitagawa Kazuo、Namihira Yukihiro、Ohya Yusuke、Maimaitijiang Guzailiayi、Yamasaki Ryo、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Isobe Noriko、Nakamura Yuri
  • 雑誌名: Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation 巻: 10 ページ: e200081～e200081
  • DOI: 10.1212/NXI.0000000000200081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] S-Palmitoylation of Tyrosinase at Cysteine500 Regulates Melanogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Niki Yoko、Adachi Naoko、Fukata Masaki、Fukata Yuko、Oku Shinichiro、Makino-Okamura Chieko、Takeuchi Seiji、Wakamatsu Kazumasa、Ito Shosuke、Declercq Lieve、Yarosh Daniel B.、Mammone Tomas、Nishigori Chikako、Saito Naoaki、Ueyama Takehiko
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 143 ページ: 317～327.e6
  • DOI: 10.1016/j.jid.2022.08.040
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] てんかん発症を抑制するためのLGI1-ADAM22タンパク質複合体の量的制御機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 横井紀彦、深田優子、深田正紀
  • 雑誌名: 生化学 巻: - ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic ADAM22 pathogenic variants cause progressive encephalopathy and infantile-onset refractory epilepsy (2022)
  • 著者名/発表者名: van der Knoop M Marieke M*、Maroofian Reza*、Fukata Yuko*、van Ierland Yvette、Karimiani G Ehsan、Lehesjoki Anna-Elina、Muona Mikko、Paetau Anders、Miyazaki Yuri、Hirano Yoko、Selim Laila、-----32名-----、Striano Pasquale、Severino Mariasavina、Fukata Masaki#、Hilhorst-Hofstee Yvonne#、Houlden Henry#
  • 雑誌名: Brain 巻: 145 ページ: 2301～2312
  • DOI: 10.1093/brain/awac116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Palmitoylation of the small GTPase Cdc42 by DHHC5 modulates spine formation and gene transcription (2022)
  • 著者名/発表者名: Wirth Alexander、Labus Josephine、Abdel Galil Dalia、Schill Yvonne、Schmidt Silke、Bunke Tania、Gorinski Nataliya、Yokoi Norihiko、Fukata Masaki、Ponimaskin Evgeni
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298 ページ: 102048～102048
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102048
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Insight into the function of a unique voltage-sensor protein (TMEM266) and its short form in mouse cerebellum (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai Takafumi、Narita Hirotaka、Konno Kohtarou、Akter Sharmin、Andriani Rizki Tsari、Iwasaki Hirohide、Nishikawa Shoji、Yokoi Norihiko、Fukata Yuko、Fukata Masaki、-----4名-----、Takao Keizo、Miyakawa Tsuyoshi、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Watanabe Masahiko、Nakagawa Atsushi、Okamura Yasushi
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 479 ページ: 1127～1145
  • DOI: 10.1042/BCJ20220033
  • 査読あり
• [学会発表] シナプスのナノ構築機構と病態 (2023)
  • 著者名/発表者名: 深田優子、横井紀彦、宮﨑裕理、深田正紀
  • 学会等名: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Function and regulation of ADAM22, a receptor for LGI1, in epileptic disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukata M, Fukata Y
  • 学会等名: SYNABS & CONNECT-GENERATE Symposium 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 14-3-3 proteins stabilize LGI1-ADAM22 levels to prevent epilepsy in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N, Fukata Y, Okatsu K, Yamagata A, Liu Y, Sanbo M, Miyazaki Y, Goto T, Hirabayashi M, Fukai S, Fukata M
  • 学会等名: The 45th annual meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] シナプス機能と脳の疾患に関する研究. 第 4 回 FUJITA ブレインサイエンスセミナー (2022)
  • 著者名/発表者名: 深田正紀
  • 学会等名: 第 4 回 FUJITA ブレインサイエンスセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Proteomic characterization of ABHD17B, a depalmitoylating enzyme, in the mouse brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Egawa T, Hirata T, Yokoi N, Miyazaki Y, Sanbo M, Goto T, Inahashi H, Kobayashi K, Hirabayashi M, Fukata Y, Fukata M
  • 学会等名: 第95回日本生化学大会
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: https://www.nips.ac.jp/fukata/
• [備考] 研究報告_生理研ホームページ
  • URL: https://www.nips.ac.jp/nips_research/2022/04/_adam22_17.html