エンハンサーの遺伝的発現制御の解明による免疫疾患解析

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00462
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 寺尾 知可史 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (60610459)
• 研究分担者: 鎌谷 洋一郎 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (00720880) ; 川路 英哉 公益財団法人東京都医学総合研究所, その他部局等, 副参事研究員 (20525406) ; 小井土 大 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 助教 (40787561) ; 村川 泰裕 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50765469)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: エンハンサー / 遺伝子発現 / 全ゲノム関連解析 / 遺伝多型

研究実績の概要

全ゲノム関連解析(GWAS)は多くの形質の関連領域を明らかにしてきたが、関連多型の解釈は十分にはできてはいない。GWAS関連解析多型の多くはexonでなく遺伝子発現調節領域、特にエンハンサーに濃縮していることが示されている。

エンハンサーは遠位から三次元的にpromoterとinteractして遺伝子発現を調節する機能領域であり、細胞種や刺激状態によってエンハンサーとして働く領域は異なる。よって、GWAS結果解釈のためには、細胞種ごとのエンハンサーの地図を構築して、GWAS結果と統合することが必要である。また、エンハンサーと遺伝子の結びつきの地図も必要である。

本研究では、自己免疫性疾患の病態と関連多型の解釈を大幅に進めるため、東アジア人、ヨーロッパ人、アフリカ人のB細胞系の細胞株であるリンパ芽球様細胞(LCL)約430検体を対象にRNA-sequence, CAGE-sequence, NET-CAGE sequence を行った。これらのサンプルは、いずれも全ゲノムシーケンスデータあるいはアレイデータが利用可能なサンプルである。特にCAGE-sequenceは深度深くsequenceを行い、低発現であって本データによるデータ深度によってはじめて同定可能と推定されるのものも含む、enhancer を14万以上同定した。エンハンサーは、DHSとの妥当な重複を示すとともに、全ゲノム関連解析結果と合わせると自己免疫性疾患やB細胞が病態に主要な役割を果たす疾患や形質の遺伝率が濃縮していた。さらに、遺伝多型と組み合わせて、遺伝多型が制御するエンハンサーを1.3万以上同定した。エンハンサーと遺伝子の発現相関解析も行った。エンハンサーを制御する多型に関して、人種特異的な解析も行った。さらに機械学習によるエンハンサーの遺伝的制御予測モデル開発も行った。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ハーバード大学/マサチューセッツ工科大学/マサチューセッツ総合病院(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ハーバード大学/マサチューセッツ工科大学/マサチューセッツ総合病院
• [国際共同研究] ソウル大学(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: ソウル大学
• [国際共同研究] 香港大学/北京大学/上海交通大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 香港大学/北京大学/上海交通大学
• [国際共同研究] コヒン病院(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: コヒン病院
• [国際共同研究] キングスオブカレッジロンドン(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: キングスオブカレッジロンドン
• [雑誌論文] Decoding triancestral origins, archaic introgression, and natural selection in the Japanese population by whole-genome sequencing (2024)
  • 著者名/発表者名: Liu Xiaoxi、Koyama Satoshi、Tomizuka Kohei、Takata Sadaaki、Ishikawa Yuki、Ito Shuji、Kosugi Shunichi、Suzuki Kunihiko、Hikino Keiko、Koido Masaru、Koike Yoshinao、Horikoshi Momoko、Gakuhari Takashi、Ikegawa Shiro、Matsuda Kochi、Momozawa Yukihide、Ito Kaoru、Kamatani Yoichiro、Terao Chikashi
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1126/sciadv.adi8419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein-altering variants at copy number-variable regions influence diverse human phenotypes (2024)
  • 著者名/発表者名: Hujoel Margaux L. A.、Handsaker Robert E.、Sherman Maxwell A.、Kamitaki Nolan、Barton Alison R.、Mukamel Ronen E.、Terao Chikashi、McCarroll Steven A.、Loh Po-Ru
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 56 ページ: 569～578
  • DOI: 10.1038/s41588-024-01684-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-integrin αvβ6 antibody in Takayasu arteritis patients with or without ulcerative colitis (2024)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Yuki、Yoshida Hiroyuki、Yoshifuji Hajime、Ohmura Koichiro、Origuchi Tomoki、Ishii Tomonori、Mimori Tsuneyo、Morinobu Akio、Shiokawa Masahiro、Terao Chikashi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 15 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2024.1387516
  • 査読あり
• [雑誌論文] GWAS for systemic sclerosis identifies six novel susceptibility loci including one in the Fcγ receptor region (2024)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Yuki、Tanaka Nao、Asano Yoshihide、Masanari Kodera, Yuichiro Shirai, Mitsuteru Akahoshi , Minoru Hasegawa, Takeshi Torii, Tsuneyo Mimori , Fumihiko Matsuda, Koichi Matsuda , Tiffany Amariuta, Issei Imoto, Keitaro Matsuo, Masataka Kuwana, Yasushi Kawaguchi, Koichiro Ohmura、Terao Chikashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 15 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-023-44541-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Family History of Developmental Dysplasia of the Hip is a Risk Factor for the Progression of Hip Osteoarthritis (2024)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Soichiro、Yamaguchi Ryosuke、Tanaka Hidenao、Ikegawa Shiro、Nakashima Yasuharu、Terao Chikashi
  • 雑誌名: The Journal of Arthroplasty 巻: 39 ページ: 393～397.e1
  • DOI: 10.1016/j.arth.2023.08.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural Selection Signatures in the Hondo and Ryukyu Japanese Subpopulations (2023)
  • 著者名/発表者名: Liu Xiaoxi、Matsunami Masatoshi、Horikoshi Momoko、Ito Shuji、Ishikawa Yuki、Suzuki Kunihiko、Momozawa Yukihide、Niida Shumpei、Kimura Ryosuke、Ozaki Kouichi、Maeda Shiro、Imamura Minako、Terao Chikashi
  • 雑誌名: Molecular Biology and Evolution 巻: 40 ページ: -
  • DOI: 10.1093/molbev/msad231
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgen receptor binding sites enabling genetic prediction of mortality due to prostate cancer in cancer-free subjects (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito Shuji、Liu Xiaoxi、Ishikawa Yuki、Conti David D.、Nao Otomo, Zsofia Kote-Jarai, Hiroyuki Suetsugu, Rosalind A Eeles, Yoshinao Koike, Keiko Hikino, Yuji Uchio, Yukihide Momozawa, Michiaki Kubo, Yoichiro Kamatani, Koichi Matsuda, Christopher A Haiman, Shiro Ikegawa, Hidewaki Nakagawa、Terao Chikashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-023-39858-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of trait-associated structural variations using short-read sequencing (2023)
  • 著者名/発表者名: Kosugi Shunichi、Kamatani Yoichiro、Harada Katsutoshi、Tomizuka Kohei、Momozawa Yukihide、Morisaki Takayuki、Terao Chikashi
  • 雑誌名: Cell Genomics 巻: 3 ページ: 100328～100328
  • DOI: 10.1016/j.xgen.2023.100328
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel CCDC91 isoform associated with ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine works as a non-coding RNA to regulate osteogenic genes (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Masahiro、Koido Masaru、Guo Long、Terao Chikashi、Ikegawa Shiro
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 110 ページ: 638～647
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2023.03.004
  • 査読あり
• [学会発表] GWAS for systemic sclerosis identified six novel susceptibility loci including one in the Fcγ receptor region (2024)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ishikawa, Systemic Sclerosis Working Group of Japan Ministry of Health Labor and Welfare, Yannick Allanore, ChikashiTerao
  • 学会等名: 8th Systemic Sclerosis World Congress Prague
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝疫学解析による脊椎疾患の病態解明と疾患予測 (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 知可史
  • 学会等名: 第52回日本脊椎脊髄病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic insight of complex traits from biobanks in Asian (2023)
  • 著者名/発表者名: Chikashi Terao
  • 学会等名: EMBL-EBI Industry Programme Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Somatic mosaics in trio subjects of atomic bomb victims-microarray, sequencing and more- (2023)
  • 著者名/発表者名: Chikashi Terao
  • 学会等名: RERF meeting
  • 招待講演
• [学会発表] Decoding human complex traits and cancers by integrative genomics (2023)
  • 著者名/発表者名: Chikashi Terao
  • 学会等名: IFOM Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Deciphering human complex traits using population-specific germline and somatic genetic variations (2023)
  • 著者名/発表者名: Chikashi Terao
  • 学会等名: Human Technopole Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Population-specific germline and somatic variations shape complex traits (2023)
  • 著者名/発表者名: Chikashi Terao
  • 学会等名: RIKEN-Tsinghua International Summer Program 2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IgG4関連疾患の遺伝子解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 知可史
  • 学会等名: 第3回IgG4-RD Web研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Decoding Japanese genetic architecture by whole‐genome sequencing (2023)
  • 著者名/発表者名: Xiaoxi Liu, Satoshi Koyama, Kohei Tomizuka, Sadaaki Takata, Yuki Ishikawa,Shuji Ito, Shunichi Kosugi, Kunihiko Suzuki, Keiko Hikino, Yoshinao Koike,Momoko Horikoshi, Shiro Ikegawa, Kochi Matsuda, Yukihide Momozawa, KaoruIto, Yoichiro Kamatani, Chikashi Terao
  • 学会等名: 日本進化学会第25回沖縄大会
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノム情報が明らかにする複合形質基盤と予後 (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 知可史
  • 学会等名: 第3回AbiSS2023
  • 招待講演
• [学会発表] Biobank Japan: Roles of Genetics for Discovery Research (2023)
  • 著者名/発表者名: Chikashi Terao
  • 学会等名: International Round-table Meeting of Population Biobanks
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ゲノムが紐解く末梢血白血球クローン性増殖の病理基盤 (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 知可史
  • 学会等名: 循環器腫瘍学会
  • 招待講演
• [学会発表] Deciphering human complex traits using static and dynamic genomic information (2023)
  • 著者名/発表者名: Chikashi Terao
  • 学会等名: 上海交通大学 seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 高安病と潰瘍性大腸炎の病態形成機構の解明へ
  • URL: https://www.riken.jp/press/2024/20240509_1/index.html
• [備考] アジア最大の強皮症全ゲノム関連解析
  • URL: https://www.riken.jp/press/2024/20240131_2/index.html
• [備考] 本土と琉球列島における自然選択の痕跡
  • URL: https://www.u-ryukyu.ac.jp/news/49775/