| 研究実績の概要 |
Golgi-mediated degradation pathway (GOMED)は、ゴルジ体から細胞外、細胞膜に運ばれる蛋白質輸送に障害が生じたときに、行き場を失った蛋白質が分解され
る機構である。本申請では、1, GOMED実行機構の解明、2, GOMEDが重要な役割を担っている細胞の種類の同定、3, GOMEDの動態解明、4, GOMEDの変調から生じる細胞障害機序、5, GOMEDの可視化などを目的として研究を行った。その結果、「GOMED実行機構の解明」に関しては、トランスゴルジ体に豊富に存在するPI4Pに着目し、(1)PI4Pの低下の後にGOMEDが実行されること、(2)PI4kinaseをノックダウンすると、GOMEDが実行されること、を見いだした。また、PI4P低下の後に、トランスゴルジ膜が湾曲し、オートファゴソーム様構造を形成することを見出した。「GOMEDが重要な役割を担っている細胞」として、腸上皮細胞を見出した。これは、腸上皮特異的にTrim遺伝子を欠損させたマウスにおいて、GOMEDの破綻と腸炎の発症を認めたためである。「GOMEDの動態解明」においては、PI4P低下後のゴルジ体の形態変化を電子顕微鏡を用いて明らかにした。「GOMEDの変調から生じる細胞障害機序」に関しては、Trim欠損腸上皮細胞の解析から、細胞膜の透過性亢進が関わっていることを見出した。「GOMEDの可視化」に関しては、GOMED可視化マウスを作製した。また、GOMEDと小胞体ストレス応答との関連性も見出した。
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