| 研究課題/領域番号 |
20H00485
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
岡野 栄之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (60160694)
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| 研究分担者 |
矢野 真人 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (20445414)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | ALS / 運動ニューロン / ベイジアンネットワーク解析 / iPS細胞 / RNA結合蛋白質 |
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| 研究実績の概要 |
成人発症の神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、表現型の出現までに、原因となる遺伝子異常等を内在しながらも、長期に渡り細胞が生存、機能するため、何らかの細胞機能の脆弱性回避分子システムの存在が示唆されている。本研究では、iPS細胞を用いたin vitroのALS細胞モデルを用い、運動ニューロンの蛋白質凝集、神経突起の短縮、細胞死に至る細胞機能の脆弱性回避に関する分子基盤解明を目的とする。本研究で我々は、iBRNと名付けたiPS細胞由来神経細胞を用いたBayesian network analysisを用いて、家族性ALSの分子病態に内在するトランスクリプトーム情報（RNA発現情報）に対して強い影響力を示すHub遺伝子群の探索を行い、病態に対する強い影響力を示す３つのHub候補遺伝子として、PRKDC、miR-125b-5p、TIMELESSを同定した。さらに、培養細胞モデルを用いた検証実験によって、PRKDCの活性が、ALSの原因蛋白質の一つであるFUSの異常局在に関わる事、さらに、miR-125b-5pおよびTIMELESSは、直接標的とした分子経路を示し、神経変性のトリガーとなりうる分子病因であるDNA損傷を引き起こす事を実証した。さらに、FUSの異常細胞内局在について、正常のストレス顆粒形成を妨げることなく、FUSの異常局在のみを抑制する23種類の低分子化合物を新たに同定した。また、STMN2異常を伴う病原性TARDBP変異を持つヒトiPS細胞由来ニューロンにおける遺伝子発現のグローバルな変化、ミスプライシング、異常なポリアデニル化など、RNA制御異常を示す新たなALS細胞モデルを確立した。本研究課題により同定したHub因子群、低分子化合物について、新たに樹立したALS細胞モデルを加えた解析から、ALS病態に関わるプロテオスタシスを中心とした分子経路を明らかにした。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 備考 |
RNA結合蛋白質Sbp2Lがオリゴデンドロサイトの成熟に寄与する仕組みを解明
研究成果Web: https://nondomain.org/archives/1774
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