| 研究課題/領域番号 |
20H00489
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
金井 求 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20243264)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | タンパク質修飾 / ヒストン / アセチル化 / エピジェネティクス |
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| 研究実績の概要 |
生命の化学反応ネットワークに介入し、生体環境下においてタンパク質の化学構造と機能を人為的かつ思い通りに変換する化学触媒の創製を目的とする。化学触媒がタンパク質翻訳後修飾を担う酵素の機能を代替・拡張することで、新たな生物学研究ツールの創出や疾患治療概念の開拓を目指す。特に、生細胞内や動物個体内において、１）染色体エピジェネティクスへ人為的に介入する化学触媒と、２）タンパク質の質保証システムへ人為的に介入する化学触媒、の二つを開発する。従来はフラスコの中で使われてきた化学触媒の反応性と選択性の双方を飛躍的に向上させることが、この二つの開発目標を達成するための共通基盤となる。本研究の遂行により、遺伝子コード拡張や遺伝子編集技術と相補的に、生命現象の最上流から下流までを人為的に操作して生命機能を改善することが可能となり、化学および生命科学の基礎・応用分野に対して、極めて広範で高い波及効果を及ぼす。
本年度は、試験管内でヌクレオソームを構成するヒストンタンパク質に対して、極めて高い収率で広範にリジンN-アシル化反応を進行する化学触媒系を確立した。この触媒系では、オリゴDMAPを触媒として用いる。オリゴDMAPは水系溶媒の生物適合環境下において正電荷に帯電しているため、ポリアニオンであるDNAと静電相互作用をおこして、ヌクレオソームに集積する。ここにアセチル化剤として酢酸フェニルエステル誘導体を加えると、プロトン化されたリジン残基を含む三成分複合遷移状態を経て、アセチル化反応が大幅に加速された。得られたアセチル化ヌクレオソームは、有用な生化学ツールになることを示した。この化学触媒系を発展させて、生細胞内でも進行する触媒系の構築が進行中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
生細胞内でも染色体ヒストンに対して人為的にアセチル化を進行させる化学触媒系ができつつある。また、もう一つのトピックである凝集アミロイド分解触媒についても、動物脳内で非侵襲的に反応が進行しつつある。従って、当初計画以上に研究が進展していると評価できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
生細胞や実験動物といった、生きた環境で人為的に目的のタンパク質修飾反応を進行させる化学触媒の創製をおこなっていく。
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