| 研究課題/領域番号 |
20H00504
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
谷口 維紹 東京大学, 先端科学技術研究センター, 名誉教授 (50133616)
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| 研究分担者 |
柳井 秀元 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (70431765)
半谷 匠 東京大学, 先端科学技術研究センター, 客員研究員 (50785350)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 免疫シグナル伝達 / 恒常性維持 / 自然免疫受容体 / TCTP / がん / 炎症 / DAMPs / 核酸 |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、自己由来分子による炎症・免疫応答の調節機構を解明し、その破綻としての各種疾患の発症についての理解を深めることにある。死細胞やスト レスを受けた細胞からダメージ関連分子パターン(Damage-associated molecular patterns; DAMPs)と呼ばれる自己由来分子が放出され、それらが炎症・免疫系を調節することが注目されつつある。しかしながらその本体や作用機構には未知の点が多い。申請者らは、代表的なDAMPであるHMGB1(High-mobility group box-1 protein)の機能解析を推進するとともに、TCTP(Translationally-controlled tumor protein)やU11 small nuclear RNA(U11 snRNA)をはじめとする新規DAMP分子群を独自に同定している。本年度において、細胞外HMGB1の機能を解析するため、恒常的にHMGB1を細胞外に放出させる仕組みを組み込んだコンディショナルノックインマウスを作成し、交配を進めている。また、細胞外に放出されたTCTPが腫瘍微小環境中に骨髄由来免疫抑制細胞（PMN-MDSCs）をリクルートし、抗腫瘍免疫応答を抑制することを突き止めた。従って、細胞外TCTPは腫瘍増殖を促進することを明らかにした。またさらに、TCTPに対する阻害剤の投与により腫瘍増殖が抑制されることも見出した。このように新規DAMPとしてTCTPの解析を進める一方、免疫応答制御に関わる新たなDAMPsについて同定と解析も進めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでのところ研究は順調に進められている。本年度において、免疫抑制的な腫瘍微小環境形成を促進する新規DAMP分子としてTCTPを同定し、報告を行なっている。またHMGB1については、in vivoでの細胞外HMGB1の機能を探るため、恒常的にHMGB1を産生するノックインマウスを作成し、解析を進めているところであり、新たな機能を見出すことが期待できる。またさらに、新規DAMPsの探索、同定も行なっており、今後機能解明が進むものと期待される。またU11snRNAについては、機能改変を進めている。上述のことから、研究は計画に沿って順調に遂行されており、今後の発展が期待できる状況である。したがって、現在までの研究の進捗状況は概ね順調に進展していると思われる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後も当初研究計画に沿って研究を推進していく。TCTPについてはヒト腫瘍における役割についての解析を進めていき、また新規DAMPsの同定、機能解明を進めていく予定である。また引き続き、HMGB1ノックインマウスの解析、U11snRNAの機能改変も進めていく。予想のつかなかった進展、または困難が生じた場合には、追加検討または代替法を取り入れ、解析を進めていく予定である。以上の解析から、DAMP分子群を介した炎症・免疫反応と生体恒常性維持機構の解明と疾患病態と関わりについて、包括的理解を目指していく。
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