レクチン受容体を介する自己認識の生物学的意義と分子基盤

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00505
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 山崎 晶 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40312946)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: C型レクチン受容体 / β-GlcCer / ゴーシェ病

研究実績の概要

C型レクチン受容体Mincleは結核菌糖脂質など病原体を認識するとともに、自己糖脂質β-GlcCerを認識し、組織損傷を感知することが分かっている。β-GlcCerは、その分解酵素であるGBAによって濃度が厳密に制御されているが、GBAの常染色体劣性突然変異によりβ-GlcCerが蓄積し、ゴーシェ病（GD）の原因となる。GD患者は重度の神経障害症状を呈し、現在の治療法では治療が困難である。蓄積したβ-GlcCerは神経細胞に内在する毒性を引き起こすが、その分子作用は十分に解明されていない。我々は、GDマウスに蓄積したβ-GlcCerがMincleを介してミクログリアを活性化し、生きた神経細胞の異常な貪食を誘導し、GD症状を増悪させることを見出した。この過程は、活性化したミクログリアから分泌される腫瘍壊死因子（TNF）によって増強されることも判明した。この特徴的な病態は、GD患者でも観察された。FDA（米国食品医薬品局）が承認した薬剤を組み合わせてマウスでこれらの経路を遮断すると、神経細胞死が抑制され、神経細胞障害症状が改善された。このように、ドラッグ・リポジショニングを用いて活性化したミクログリアを制限することで、致死的な神経原性GDに対して迅速に適用可能な治療オプションが得られることが示された。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Immunomodulatory Functions of Glycolipids from Pathogens (2023)
  • 著者名/発表者名: Guenther Carla、Watanabe Miyuki、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: Methods Mol. Biol., Glycolipids Methods and Protocols 巻: 2613 ページ: 23～31
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2910-9_3
• [雑誌論文] The kinetics of signaling through the common FcRγ chain determine cytokine profiles in dendritic cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Miyuki、Motooka Daisuke、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 16 ページ: eabn9909
  • DOI: 10.1126/scisignal.abn9909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dectin-1/IL-15 Pathway Affords Protection against Extrapulmonary Aspergillus fumigatus Infection by Regulating Natural Killer Cell Survival (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa F.S.Y.、Wakatsuki Maki、Yoshida Kosuke、Yabe Rikio、Torigoe Shota、Yamasaki Sho、Barber Glen N.、Saijo Shinobu
  • 雑誌名: Journal of Innate Immunity 巻: 15 ページ: 397-411
  • DOI: 10.1159/000527188
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct activation of microglia by β-glucosylceramide causes phagocytosis of neurons that exacerbates Gaucher disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takashi、Schutt Charles R.、Izumi Yoshihiro、Tomiyasu Noriyuki、Omahdi Zakaria、Kano Kuniyuki、Takamatsu Hyota、Aoki Junken、Bamba Takeshi、Kumanogoh Atsushi、Takao Masaki、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: Immunity 巻: 56 ページ: 307～319.e8
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2023.01.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] 6-C-Linked trehalose glycolipids signal through Mincle and exhibit potent adjuvant activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Thathsaranie P. Manthrirathna M.A.、Kodar Kristel、Ishizuka Shigenari、Dangerfield Emma M.、Xiuyuan Lu、Yamasaki Sho、Stocker Bridget L.、S. M. Timmer Mattie
  • 雑誌名: Bioorganic Chemistry 巻: 133 ページ: 106345～106345
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2023.106345
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ligand‐Controlled Stereoselective Synthesis and Biological Activity of 2‐Exomethylene Pseudo‐glycoconjugates: Discovery of Mincle‐Selective Ligands (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikazaki Takahiro、Ishikawa Eri、Tamashima Hiroto、Akiyama Hisako、Kimuro Yusuke、Yoritate Makoto、Matoba Hiroaki、Imamura Akihiro、Ishida Hideharu、Yamasaki Sho、Hirai Go
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: e202302569 ページ: e202302569
  • DOI: 10.1002/anie.202302569
  • 査読あり
• [雑誌論文] SARS-CoV-2に対するT細胞免疫 (2023)
  • 著者名/発表者名: 坂井由葵, 山﨑晶
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 41 ページ: 521-526
• [雑誌論文] Fungal β‐Mannosyloxymannitol Glycolipids and Their Analogues: Synthesis and Mincle‐Mediated Signaling Activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumaru Takanori、Sakuratani Kasumi、Yanaka Saeko、Kato Koichi、Yamasaki Sho、Fujimoto Yukari
  • 雑誌名: European Journal of Organic Chemistry 巻: 2022 ページ: e202200109
  • DOI: 10.1002/ejoc.202200109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic vaccines targeting Mincle through conjugation of trehalose dibehenate (2022)
  • 著者名/発表者名: Hanna Cameron C.、Maxwell Joshua W. C.、Ismanto Hendra S.、Ashhurst Anneliese S.、Artner Lukas M.、Rudrawar Santosh、Britton Warwick J.、Yamasaki Sho、Payne Richard J.
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 58 ページ: 6890～6893
  • DOI: 10.1039/d2cc02100e
  • 査読あり
• [雑誌論文] The intracellular pathogen Francisella tularensis escapes from adaptive immunity by metabolic adaptation (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibata Kensuke、Shimizu Takashi、Nakahara Mashio、Ito Emi、Legoux Francois、Fujii Shotaro、Yamada Yuka、Furutani-Seiki Makoto、Lantz Olivier、Yamasaki Sho、Watarai Masahisa、Shirai Mutsunori
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 5 ページ: e202201441
  • DOI: 10.26508/lsa.202201441
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trehalose diesters containing a polar functional group-modified lipid moiety: Synthesis and evaluation of Mincle-mediated signaling activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumaru Takanori、Sueyoshi Kodai、Okubo Kana、Fujii Shusuke、Sakuratani Kasumi、Saito Ryota、Ueki Kazunari、Yamasaki Sho、Fujimoto Yukari
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 75 ページ: 117045
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2022.117045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Symbiotic bacteria-dependent expansion of MR1-reactive T cells causes autoimmunity in the absence of Bcl11b (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibata Kensuke、Motozono Chihiro、Nagae Masamichi、Shimizu Takashi、Ishikawa Eri、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Izumi Yoshihiro、Takahashi Masatomo、Fujimori Nao、Wing James B.、Hayano Takahide、Asai Yoshiyuki、Bamba Takeshi、Ogawa Yoshihiro、Furutani-Seiki Makoto、Shirai Mutsunori、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: online
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34802-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 感染防御に寄与するT細胞の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 細野裕貴、山﨑晶
  • 雑誌名: Precision Medicine 11月臨時増刊号 巻: 5 ページ: 1-4
• [雑誌論文] ゴーシェ病における神経細胞死誘導の新たな分子機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水隆、山崎晶
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 283 ページ: 380-384
• [雑誌論文] Self-referential immune recognition through C-type lectin receptors (2022)
  • 著者名/発表者名: Guenther Carla、Nagae Masamichi、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: Adv. Immunol. 巻: 156 ページ: 1～23
  • DOI: 10.1016/bs.ai.2022.09.001
• [雑誌論文] Lectin recruits pathogenic bugs (2022)
  • 著者名/発表者名: Schutt Charles R.、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 220 ページ: e20221732
  • DOI: 10.1084/jem.20221732
• [雑誌論文] Memory B Cells and Memory T Cells Induced by SARS-CoV-2 Booster Vaccination or Infection Show Different Dynamics and Responsiveness to the Omicron Variant (2022)
  • 著者名/発表者名: Mise-Omata Setsuko、Ikeda Mari、Takeshita Masaru、Uwamino Yoshifumi、Wakui Masatoshi、Arai Tomoko、Yoshifuji Ayumi、Murano Kensaku、Siomi Haruhiko、Nakagawara Kensuke、Ohyagi Masaki、Ando Makoto、Hasegawa Naoki、Saya Hideyuki、Murata Mitsuru、Fukunaga Koichi、Namkoong Ho、Lu Xiuyuan、Yamasaki Sho、Yoshimura Akihiko
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 209 ページ: 2104～2113
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200525
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human Dectin-1 is O-glycosylated and serves as a ligand for C-type lectin receptor CLEC-2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Haji Shojiro、Ito Taiki、Guenther Carla、Nakano Miyako、Shimizu Takashi、Mori Daiki、Chiba Yasunori、Tanaka Masato、Mishra Sushil K、Willment Janet A、Brown Gordon D、Nagae Masamichi、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: eLife 巻: 11 ページ: online
  • DOI: 10.7554/eLife.83037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Water-soluble trehalose glycolipids show superior Mincle binding and signaling but impaired phagocytosis and IL-1β production (2022)
  • 著者名/発表者名: Manthrirathna M. A. Thathsaranie P.、Dangerfield Emma M.、Ishizuka Shigenari、Woods Aodhamair、Luong Brenda S.、Yamasaki Sho、Timmer Mattie S. M.、Stocker Bridget L.
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Biosciences 巻: 9 ページ: 1015210
  • DOI: 10.3389/fmolb.2022.1015210
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dysfunctional Sars-CoV-2-M protein-specific cytotoxic T lymphocytes in patients recovering from severe COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogura Hideki、Gohda Jin、Lu Xiuyuan、Yamamoto Mizuki、Takesue Yoshio、Son Aoi、Doi Sadayuki、Matsushita Kazuyuki、Isobe Fumitaka、Fukuda Yoshihiro、Huang Tai-Ping、Ueno Takamasa、Mambo Naomi、Murakami Hiromoto、Kawaguchi Yasushi、Inoue Jun-ichiro、Shirai Kunihiro、Yamasaki Sho、Hirata Jun-Ichi、Ishido Satoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 7063
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34655-1
  • 査読あり
• [学会発表] Innate and acquired immune responses against mycobacterial lipids (2023)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: EID会議／日米合同パネル会議 U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A transient metabolite in Mycobacterium leprae PGL-I biosynthesis pathway is a potent PAMP (2023)
  • 著者名/発表者名: Shigenari Ishizuka, J. Hessel M. van Dijk, Tomomi Kawakita, Yuji Miyamoto, Yumi Maeda, Masamichi Goto, Manabu Ato, Masamichi Nagae, Jeroen D. C. Codee, Sho Yamasaki
  • 学会等名: EID会議／日米合同パネル会議 U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program
  • 国際学会
• [学会発表] 抗酸菌に対する自然免疫と獲得免疫の共闘 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 第96回日本細菌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Recognition of internal/external metabolites via CLR and unconventional TCR (2023)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: メルボルン大学大阪大学合同シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 免疫受容体による病原体の識別と細胞応答決定機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 「感染・免疫・がん・炎症」の拠点シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Innate Immune Sensing of Metabolites Causes Neuroinflammatory Diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: JSICR/MMCB合同シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Helicobacter pyloriに対する免疫応答と胃炎誘導機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: 第28回日本ヘリコバクター学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Novel antigen for mucosal-associated invariant T (MAIT) cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Emi Ito, Shinsuke Inuki, Yoshihiro Izumi, Masatomo Takahashi, Eri Ishikawa, Kensuke Shibata, Takeshi Bamba and Sho Yamasaki
  • 学会等名: EMBO Workshop: CD1/MR1 restricted T lymphocytes
  • 国際学会
• [学会発表] MAIT細胞の新規脂質抗原の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊東瑛美、井貫晋輔、和泉自泰、高橋政友、石川絵里、柴田健輔、馬場健史、山﨑晶
  • 学会等名: 第64回日本脂質生化学会
• [学会発表] グルコシルセラミドが誘導するグリア細胞異常に伴う神経細胞死とゴージェ病病態への寄与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水隆、Charles Schuut、山﨑晶
  • 学会等名: 第30回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] メタボロミクス技術を活用した新たなT細胞抗原の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊東瑛美、山﨑 晶
  • 学会等名: 第16回メタボロームシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 感染に対する生体防御応答 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 第33回日本生体防御学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖質を介する免疫受容体による自己認識機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 第41回日本糖質学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] レクチン受容体による結晶性物質の認識機構に関する構造基盤の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長江雅倫、森正太郎、山﨑晶
  • 学会等名: 第41回日本糖質学会年会
• [学会発表] 感染に対する免疫応答：SARS-CoV-2特異的Tfhクローンの同定と治療への展開 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 第10回Transplant Immunology Forum
  • 招待講演
• [学会発表] Host Defense (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 2022 UBC&OU Virtual Symposium on Infectious Diseases and Drug Development
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] T cell responses against SARS-CoV-2 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: Web The 29th FAOBMB & 2022 CSBMB Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of acquired immunity against SARS-CoV2 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 日独免疫ワークショップ
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of immune responses against infection (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: BK4 2022 International Symposium on Frontiers in Biomedical Science
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 糖鎖を介する免疫受容体による自己認識機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: JCGGシンポジウム(第 19 回糖鎖科学コンソーシアム)
  • 招待講演
• [学会発表] 病原体を排除するからだのしくみ (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: SpringX 超学校 CiDER(大阪大学感染症総合教育研究拠点)×ナレッジキャピタル 正しく学ぶ! 感染症から「いのち」と「くらし」を守る講座
  • 招待講演
• [学会発表] 感染における病原体脂質と免疫受容体の攻防 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: （公）微生物化学研究所講演会
  • 招待講演
• [学会発表] T cell responses against SARS-CoV-2 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Self-antigen for mucosal-associated invariant T (MAIT) cell (2022)
  • 著者名/発表者名: Emi Ito, Ami Takeyama, Shotaro Mori, Kensuke Shibata, Eri Ishikawa, Masamichi Nagae and Sho Yamasaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Identification of T cells responding to mycobacterial lipids (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sakai, Xiuyuan Lu, Sho Yamasaki, Takashi Yoshiyama, Yoshihiko Hoshino
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Characterization of self glycolipids presented by CD1d that activate NKT cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hosono, Noriyuki Tomiyasu, Yoshihiro Izumi, Akihiro Imamura, Eri Ishikawa, Atsushi Kumanogoh, Hideharu Ishida, Takeshi Bamba, Sho Yamasaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Structural studies of public TCR against SARS-CoV-2 peptide clarified the broad spectrum of the clonotype (2022)
  • 著者名/発表者名: Masamichi Nagae, Shotaro Mori, Sho Yamasaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Direct activation of microglia by β-glucosylceramide exacerbates Gaucher disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashi Shimizu, Atsushi Kumanogoh, Sho Yamasaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Deciphering pathogen-specific T cell responses to a clonotype resolution (2022)
  • 著者名/発表者名: Xiuyuan Lu, Yuki Hosono, Shigenari Ishizuka, Eri Ishikawa, Atsushi Kumanogoh, Yoshimasa Takahashi, Sho Yamasaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Signal kinetics via common FcRγ chain generates distinct cellular responses by altering chromatin landscape (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyuki Watanabe, Sho Yamasaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 免疫受容体を介する生理活性脂質の生体応答 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 京都大学農学研究科 第12回公開シンポジウム
  • 招待講演
• [産業財産権] 神経型ゴーシェ病の予防・治療剤 (2022)
  • 発明者名: 山﨑晶、清水隆
  • 権利者名: 山﨑晶、清水隆
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2022-208678