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2022 年度 実績報告書

自己免疫性IgA腎症モデルマウスを用いた病原性記憶B細胞の役割と制御方法の探究

研究課題

研究課題/領域番号 20H00510
研究機関東京理科大学

研究代表者

北村 大介  東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (70204914)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード自己免疫疾患 / 自己抗体 / 記憶B細胞 / IgA腎症
研究実績の概要

自己免疫疾患における病原性記憶B細胞の産生・作用・制御機構を明らかにするために、IgA腎症を忠実に再現するgddYマウスをモデルとして研究している。これまでにgddYマウスおよびIgA腎症患者の血清IgAが腎糸球体メサンギウム細胞中のβII-spectrin に結合することを見出した。また、gddYマウスの腎臓にIgA型の形質芽細胞が蓄積し、この細胞が産生するIgAはメサンギウム細胞選択的に、その表面に結合した。この形質芽細胞から単離作成した単クローンIgA抗体(mIgA)を用いて、メサンギウム細胞の表面に存在する、もう1つの標的自己抗原Xを同定し、そのタンパク内のmIgA結合部位を特定した。
また、gddYマウスにおける腎への形質芽細胞の蓄積、尿タンパク、血清抗メサンギウムIgA抗体の産生が常在細菌に依存し、gddYマウスの血清IgAや腎形質芽細胞が産生するIgAがgddYマウス特有の常在細菌に結合することもわかった。その中で、抗メサンギウムmIgAが反応する口腔内常在細菌を同定し、メサンギウムタンパクとこの細菌がこのmIgAに競合的に結合することを示した。このmIgAの体細胞突然変異をもとに戻した抗体はメサンギウム細胞への結合が減弱したが、口腔内細菌への結合は維持された。これらの結果より、IgA腎症では特定の常在細菌に感作されたB細胞が体細胞突然変異を経て記憶B細胞となり、同じ菌に応答して継続的にIgA型形質芽細胞となり、交差反応によりメサンギウム蛋白に結合するIgA自己抗体を産生すると考えられた。
さらに、同定した自己抗原のテトラマーを作製し、gddYマウスの腎臓リンパ節、顎下リンパ節に自己反応性記憶B細胞が存在することを証明した。この細胞の病原性の証明は今後の課題である。また、抗メサンギウムmIgAの病原性をin vivo投与により証明するために、ガラクトース転移酵素欠損HEK293細胞を作製し、それによりガラクトース欠損型mIgAを作製した。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Identification of IgA autoantibodies targeting mesangial cells redefines the pathogenesis of IgA nep2023

    • 著者名/発表者名
      Nihei, Y., Haniuda, K., Higashiyama, M., Asami, S., Iwasaki, H., Fukao, Y., Nakayama, M., Suzuki, H., Kikkawa, M., Kazuno, S., Miura, Y., Suzuki, Y., Kitamura, D.
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 9 ページ: ー

    • DOI

      10.1126/sciadv.add6734

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Integrin CD11b provides a new marker of pre-germinal center IgA+ B cells in murine Peyer's patches2022

    • 著者名/発表者名
      Gao P, Adachi T, Okai S, Morita N, Kitamura D, Shinkura R.
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 34 ページ: 249-262

    • DOI

      10.1093/intimm/dxab113

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Identification of IgA autoantibodies against glomerular mesangial cells and the target autoantigen using an IgA nephropathy mouse model2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshihito Nihei, Kei Haniuda, Mizuki Higashiyama, Hiroyuki Iwasaki, Shohei Asami, Yusuke Suzuki, Daisuke Kitamura
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] A mechanism for anti-mesangium IgA production in an IgA nephropathy mouse model2022

    • 著者名/発表者名
      Mizuki Higashiyama, Kei Haniuda, Yoshihito Nihei, Riku Hisato, Daisuke Kitamura
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会学術集会

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公開日: 2023-12-25  

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