がん関連線維芽細胞誘導分子機構の解明とその阻害に基づく腫瘍微小環境制御

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00518
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 佐谷 秀行 藤田医科大学, がん医療研究センター, センター長 (80264282)
• 研究分担者: 信末 博行 藤田医科大学, がん医療研究センター, 講師 (90525685)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: がん関連線維芽細胞 / 腫瘍微小環境 / アクチン / MKL1

研究実績の概要

脂肪細胞など、がん組織中に存在する種々の間質細胞は、サイトカイン等の刺激によって活性化し、腫瘍微小環境の主要な構成要素であるがん関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblast: CAF）へと分化する。これまでにCAFの起源や特性について明らかにされつつあるが、CAFへの分化を決定する分子機構は未解のままである。研究代表者らは、線維芽細胞及び脂肪細胞などの間質細胞にアクチン動態により制御される転写調節因子MKL1を強制発現すると、CAF様細胞へと転換することを見出しており、MKL1がCAF分化を決定するマスターレギュレーターとして働くことを示している。また昨年度までに、悪性度の異なる骨肉腫細胞（AOおよびAXT）の培養上清を脂肪細胞に作用させたところ、悪性度の高いAXTの培養上清を処理した脂肪細胞（AXT-Ad）が脱分化し、CAF様細胞へと転換することを見出した。また、そのプロセスにおいてMKL1の転写活性が有意に増加することも明らかにした。令和4年度では、卵巣癌細胞から分泌された液性因子が脂肪細胞でMKL1を活性化しCAFへの転換を誘導するか否か検討した。その結果、高悪性度の卵巣癌細胞の培養上精を処理した脂肪細胞で種々のMKL1標的遺伝子の発現が有意に増加し、線維芽細胞様へと形態変化しCAFマーカーであるαSMA陽性細胞へと転換した。一方、正常卵巣上皮細胞の培養上精を脂肪細胞に処理しても、特に変化は認められなかった。以上の結果から、がん細胞による脂肪細胞-CAF転換誘導機構は骨肉腫のみならず、普遍的な現象であることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Stromal Reprogramming through Dual PDGFRα/β Blockade Boosts the Efficacy of Anti?PD-1 Immunotherapy in Fibrotic Tumors (2022)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Takahiko、Saya Hideyuki、Tan Patrick、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 83 ページ: 753～770
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depletion of R270C Mutant p53 in Osteosarcoma Attenuates Cell Growth but Does Not Prevent Invasion and Metastasis In Vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takatsune、Sugihara Eiji、Takeshima Hideyuki、Nobusue Hiroyuki、Yamaguchi Rui、Yamaguchi-Iwai Sayaka、Fukuchi Yumi、Ushijima Toshikazu、Muto Akihiro、Saya Hideyuki
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 ページ: 3614～3614
  • DOI: 10.3390/cells11223614
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pigment epithelium-derived factor promotes peritoneal dissemination of ovarian cancer through induction of immunosuppressive macrophages (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueno Sayaka、Sudo Tamotsu、Saya Hideyuki、Sugihara Eiji
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 ページ: 904~919
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03837-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin-6-derived cancer-associated fibroblasts activate STAT3 pathway contributing to gemcitabine resistance in cholangiocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kittirat Yingpinyapat、Suksawat Manida、Thongchot Suyanee、Padthaisong Sureerat、Phetcharaburanin Jutarop、Wangwiwatsin Arporn、Klanrit Poramate、Sangkhamanon Sakkarn、Titapun Attapol、Loilome Watcharin、Saya Hideyuki、Namwat Nisana
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 13 ページ: 897368~897368
  • DOI: 10.3389/fphar.2022.897368
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory roles of fibronectin and integrin α5 in reorganization of the actin cytoskeleton and completion of adipogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Uetaki Megumi、Onishi Nobuyuki、Oki Yoshinao、Shimizu Takatsune、Sugihara Eiji、Sampetrean Oltea、Watanabe Takashi、Yanagi Hisano、Suda Kiyoshi、Fujii Hiroya、Kano Koichiro、Saya Hideyuki、Nobusue Hiroyuki
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 33 ページ: ar78~ar78
  • DOI: 10.1091/mbc.E21-12-0609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-specific interendothelial adhesion mediated by FLRT2 facilitates cancer aggressiveness (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando Tomofumi、Tai-Nagara Ikue、Sugiura Yuki、Kusumoto Dai、Okabayashi Koji、Kido Yasuaki、Sato Kohji、Saya Hideyuki、Navankasattusas Sutip、Li Dean Y.、Suematsu Makoto、Kitagawa Yuko、Seiradake Elena、Yamagishi Satoru、Kubota Yoshiaki
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 132 ページ: 153626~153626
  • DOI: 10.1172/JCI153626
  • 査読あり
• [学会発表] Therapeutic strategies based on actin cytoskeleton dynamics for targeting chemoresistant osteosarcoma stem cells (2022)
  • 著者名/発表者名: 信末博行, 清水孝恒, 高橋信博, 山口さやか, 杉原英志, 大西伸幸, 佐谷秀行
  • 学会等名: 第12回 日米癌合同会議
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of MKL1 enhances the effects of anticancer drugs in chemoresistant osteosarcoma cells (2022)
  • 著者名/発表者名: 信末博行, 清水孝恒, 高橋信博, 山口さやか, 杉原英志, 大西伸幸, 佐谷秀行
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会