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2020 年度 実績報告書

多層的モデルの解析に基づく老化と関連疾患の分子病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 20H00524
研究機関千葉大学

研究代表者

横手 幸太郎  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20312944)

研究分担者 小野 啓  千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (10570616)
鈴木 佐和子  千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (60400892)
前澤 善朗  千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (80436443)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード早老症 / 老化メカニズム / マーモセット
研究実績の概要

1)WS患者iPS細胞由来間葉系細胞における細胞老化の分子メカニズム解析: WS患者の皮膚線維芽細胞が継代早期から細胞老化をきたし、特に足部に比べ体幹の細胞において老化形質が顕著であり、臨床症状と合致することを明らかにした(Kato et al. Aging, 2021)。また、WS患者の末梢血細胞に山中4因子を導入して樹立したiPS細胞を間葉系幹細胞(MSC)へ分化誘導したところ、細胞増殖能の低下、P16などの老化関連マーカーやSenescence Associated Secretary Phenotype (SASP)と呼ばれる炎症性サイトカインの増加を認め、細胞老化の表現型が再現された。このWS-iPSC由来MSCとWRN変異を遺伝子編集技術により修復した同一背景のMSCを比較検討し、WSにおいて増減する複数のパスウェイを同定した。
2)早老症皮膚潰瘍・褥瘡モデルを用いたMSCの効果と機序解明: WSでは皮膚の細胞老化の促進に関連して難治性の皮膚潰瘍を四肢末梢に好発する。野生型マウスの皮膚潰瘍モデルにおいて、健常者由来のMSCを局所投与すると治癒が促進されるが、WS患者由来のMSCはむしろ治癒を遅延させることを見出し、蛋白発現アレイの解析から、一部の血管新生因子が患者由来MSCで減少していることが分かり、創傷治癒不全の原因であることが示唆された。
3)マーモセットを用いた早期老化モデル動物の作成: 非ヒト霊長類の早老症モデルとして、遺伝子編集技術Talenを用いたWrn KOマーモセットを作成中である。2020年度はTalen によりマーモセット受精卵のWrn遺伝子が破壊されることを確認し、この受精卵を仮親子宮へ移植、現在、2匹の雌が妊娠中である。今後、出産し、仔の遺伝子改変が確認されれば世界初のWrn KOマーモセットとなる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

前述のように、WS患者iPS細胞由来間葉系細胞の早期老化メカニズム解明、早老症皮膚潰瘍・褥瘡モデルを用いたMSCの効果と機序解明、早老症マーモセットモデル作成の3プロジェクトそれぞれにおいて、新たな知見が得られ、モデル作成に不可欠なステップをクリアしつつある。網羅的遺伝子解析、エピゲノム解析についても一定の進捗が見られており、順調と考えている。

今後の研究の推進方策

1) WS患者iPS細胞由来間葉系細胞の解析:MSC の分化誘導過程において早期に老化徴候が顕在化することから、この継代老化の複数の時点で遺伝子発現解析やエピゲノム解析を行いメカニズムを解明する。Wrnは既報において、ヒストンメチルトランスフェラーゼであるSUV39h1やヒストンデアセチレースであるSirtuinと結合することが報告されており、Wrn欠損によりエピゲノム制御の異常をきたすことが示唆されている。このことからDNAメチル化の検索、RNA-seqデータとの統合解析を行う。また、AQ法を用いて精度の良いmicroRNAの網羅的解析を行い、WSにおいて発現変動するmicroRNAを同定し、統合解析を行う。
2)早老症皮膚潰瘍・褥瘡モデルを用いたMSCの効果:WS-MSCの機能を向上させるためにアジュバントとして配合すべき成分についての検討を行っている。一部のサイトカインが、WS-MSCとともに野生型マウス皮膚潰瘍に投与すると創傷治癒促進に資することが判明しつつあり、このようなサイトカインの同定を続行するとともに、他の分野ですでに施行されている再生医療や細胞治療の可能性についても実験レベルで検討していく。
3)マーモセットを用いた早期老化モデル動物の作成
現在、Wrn KO受精卵を移植した2匹の仮親の妊娠を確認済みであり、順調であれば本年7月頃にWrn KOマーモセットの出産を予定している。Talenを用いた遺伝子編集は受精卵に対するmicro injectionによって行っているが、割球の1細胞レベルのin vitroの解析では、良好にターゲッティングされていた。出生後、尾や皮膚のサンプルを採取しキメリズムの検証を行う。さらに白髪、白内障による視力低下、皮膚の変化、耐糖能異常や脂質代謝異常、サルコペニアや四肢の皮膚萎縮といった、一般的あるいは早老症特異的な老化症候の出現について経過観察、早老症モデルとしての妥当性を検証する。

  • 研究成果

    (29件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (16件) (うち国際共著 1件、 査読あり 15件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (12件) (うち招待講演 12件)

  • [国際共同研究] 米国国立老化研究所(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      米国国立老化研究所
  • [雑誌論文] Fibroblasts from different body parts exhibit distinct phenotypes in adult progeria Werner syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Kato Hisaya、Maezawa Yoshiro、Takayama Naoya、Ouchi Yasuo、Kaneko Hiyori、Kinoshita Daisuke、Takada-Watanabe Aki、Oshima Motohiko、Koshizaka Masaya、Ogata Hideyuki、Kubota Yoshitaka、Mitsukawa Nobuyuki、Eto Koji、Iwama Atsushi、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Aging

      巻: 13 ページ: 4946~4961

    • DOI

      10.18632/aging.202696

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity2021

    • 著者名/発表者名
      Wilding John P.H.、Batterham Rachel L.、Calanna Salvatore、Davies Melanie、Van Gaal Luc F.、Lingvay Ildiko、McGowan Barbara M.、Rosenstock Julio、Tran Marie T.D.、Wadden Thomas A.、Wharton Sean、Yokote Koutaro、Zeuthen Niels、Kushner Robert F.
    • 雑誌名

      New England Journal of Medicine

      巻: 384 ページ: 989~1002

    • DOI

      10.1056/NEJMoa2032183

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Time gap between the onset and diagnosis in Werner syndrome: a nationwide survey and the 2020 registry in Japan2020

    • 著者名/発表者名
      Koshizaka M、Maezawa Y、Maeda Y、Shoji M、Kato H、Kaneko H、Ishikawa T、Kinoshita D、Kobayashi K、Kawashima J、Sekiguchi A、Motegi S、Nakagami H、Yamada Y、Tsukamoto S、Taniguchi A、Sugimoto K、Shoda Y、Hashimoto K、Yoshimura T、Suzuki D、Kuzuya M、Takemoto M、Yokote K
    • 雑誌名

      Aging

      巻: 12 ページ: 24940~24956

    • DOI

      10.18632/aging.202441

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020 8. Calcification in tendons associated with Werner syndrome2020

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi Akira、Tanaka Yasuhito、Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐ichiro、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Tsukamoto Kazuhisa、Mori Seijiro、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Geriatrics & Gerontology International

      巻: 21 ページ: 163~165

    • DOI

      10.1111/ggi.14084

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020 1. Dyslipidemia and fatty liver associated with Werner syndrome2020

    • 著者名/発表者名
      Tsukamoto Kazuhisa、Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Mori Seijiro、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Geriatrics & Gerontology International

      巻: 21 ページ: 133~138

    • DOI

      10.1111/ggi.14095

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors Improve Chronic Diabetic Macular Edema2020

    • 著者名/発表者名
      Takatsuna Yoko、Ishibashi Ryoichi、Tatsumi Tomoaki、Koshizaka Masaya、Baba Takayuki、Yamamoto Shuichi、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Case Reports in Ophthalmological Medicine

      巻: 2020 ページ: 1~6

    • DOI

      10.1155/2020/8867079

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 6. Skin ulcers associated with W erner syndrome: Prevention and non‐surgical and surgical treatment2020

    • 著者名/発表者名
      Kubota Yoshitaka、Takemoto Minoru、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Mori Seijiro、Tsukamoto Kazuhisa、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Geriatrics & Gerontology International

      巻: 21 ページ: 153~159

    • DOI

      10.1111/ggi.14096

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 3. Diabetes associated with Werner syndrome2020

    • 著者名/発表者名
      Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Tsukamoto Kazuhisa、Mori Seijiro、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Geriatrics & Gerontology International

      巻: 21 ページ: 142~145

    • DOI

      10.1111/ggi.14083

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 2. Sarcopenia associated with Werner syndrome2020

    • 著者名/発表者名
      Kuzuya Masafumi、Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐Ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Mori Seijiro、Tsukamoto Kazuhisa、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Geriatrics & Gerontology International

      巻: 21 ページ: 139~141

    • DOI

      10.1111/ggi.14076

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 4. Osteoporosis associated with W erner syndrome2020

    • 著者名/発表者名
      Mori Seijiro、Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Toshibumi、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Tsukamoto Kazuhisa、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Geriatrics & Gerontology International

      巻: 21 ページ: 146~149

    • DOI

      10.1111/ggi.14078

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 7. Skin ulcer associated with Werner syndrome: Dermatological treatment2020

    • 著者名/発表者名
      Motegi Sei‐ichiro、Takemoto Minoru、Taniguchi Toshibumi、Kubota Yoshitaka、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Mori Seijiro、Tsukamoto Kazuhisa、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Geriatrics & Gerontology International

      巻: 21 ページ: 160~162

    • DOI

      10.1111/ggi.14077

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Management guideline for Werner syndrome 2020. 5. Infection associated with W erner syndrome2020

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi Toshibumi、Takemoto Minoru、Kubota Yoshitaka、Motegi Sei‐ichiro、Taniguchi Akira、Nakagami Hironori、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Kato Hisaya、Mori Seijiro、Tsukamoto Kazuhisa、Kuzuya Masafumi、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Geriatrics & Gerontology International

      巻: 21 ページ: 150~152

    • DOI

      10.1111/ggi.14073

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Preface to Management guideline for Werner syndrome 20202020

    • 著者名/発表者名
      Takemoto Minoru、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Geriatrics & Gerontology International

      巻: 21 ページ: 131~132

    • DOI

      10.1111/ggi.14074

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comparison of Visceral Fat Reduction by Ipragliflozin and Metformin in Elderly Type 2 Diabetes Patients: Sub-Analysis of a Randomized-Controlled Study2020

    • 著者名/発表者名
      Koshizaka Masaya、Ishikawa Ko、Ishibashi Ryoichi、Takahashi Sho、Sakamoto Kenichi、Yokoh Hidetaka、Baba Yusuke、Ide Shintaro、Ide Kana、Ishikawa Takahiro、Onishi Shunichiro、Kobayashi Kazuki、Takemoto Minoru、Horikoshi Takuro、Shimofusa Ryota、Maezawa Yoshiro、Yokote Koutaro
    • 雑誌名

      Diabetes Therapy

      巻: 12 ページ: 183~196

    • DOI

      10.1007/s13300-020-00949-0

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Evaluation of glucose tolerance and effect of dietary management on increased visceral fat in a patient with Werner syndrome2020

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Reina、Akasaki Kyota、Horita Masataka、Yonezawa Makoto、Asakura Hiroki、Kanamori Takehiro、Maezawa Yoshiro、Koshizaka Masaya、Yokote Koutaro、Kurita Seiichiro
    • 雑誌名

      Endocrine Journal

      巻: 67 ページ: 1239~1246

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ20-0304

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of ipragliflozin versus metformin in combination with sitagliptin on bone and muscle in Japanese patients with type?2 diabetes mellitus: Subanalysis of a prospective, randomized, controlled study (PRIME‐V study)2020

    • 著者名/発表者名
      Koshizaka M、Ishikawa K、Ishibashi R、Yokote K
    • 雑誌名

      Journal of Diabetes Investigation

      巻: 12 ページ: 200~206

    • DOI

      10.1111/jdi.13340

  • [学会発表] 糖尿病治療強化の重要性~DPP-4阻害薬に加える治療の選択とは~2021

    • 著者名/発表者名
      横手幸太郎
    • 学会等名
      Astellas Medical Net 糖尿病WEBシンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] 高齢者糖尿病治療のポイントと最近の話題2021

    • 著者名/発表者名
      横手幸太郎
    • 学会等名
      DiaMond Seminar in 鹿行
    • 招待講演
  • [学会発表] 超高齢/コロナ社会の生活習慣病管理2021

    • 著者名/発表者名
      横手幸太郎
    • 学会等名
      高血圧Web Seminar
    • 招待講演
  • [学会発表] 高齢者糖尿病治療のポイントと経口血糖降下薬の適正使用2021

    • 著者名/発表者名
      横手幸太郎
    • 学会等名
      第55回糖尿病学の進歩 共催セミナー1
    • 招待講演
  • [学会発表] 合併症予防を目指す糖尿病治療戦略2021

    • 著者名/発表者名
      横手幸太郎
    • 学会等名
      第85回日本循環器学会学術集会 ランチョンセミナー4
    • 招待講演
  • [学会発表] 超高齢社会の糖尿病治療戦略2021

    • 著者名/発表者名
      横手幸太郎
    • 学会等名
      第85回日本循環器学会学術集会 コーヒーブレイクセミナー4
    • 招待講演
  • [学会発表] 脂質異常症の診断と治療Update2020

    • 著者名/発表者名
      横手幸太郎
    • 学会等名
      第54回糖尿病学の進歩
    • 招待講演
  • [学会発表] 新たな治療標的としての高TG血症~SPPARMαの意義を考える~。2020

    • 著者名/発表者名
      横手幸太郎
    • 学会等名
      第63回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 高齢糖尿病患者における血管合併症とその管理2020

    • 著者名/発表者名
      横手幸太郎
    • 学会等名
      第63回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 超高齢社会における糖尿病診療を考える2020

    • 著者名/発表者名
      横手幸太郎
    • 学会等名
      WEBライブセミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Withコロナ時代の高齢者糖尿病診療を考える2020

    • 著者名/発表者名
      横手幸太郎
    • 学会等名
      Diabetes Online Symposium 2020 糖尿病と感染症セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] 脂質異常症の治療Update2020

    • 著者名/発表者名
      横手幸太郎
    • 学会等名
      第35回日本糖尿病合併症学会 シンポジウム2
    • 招待講演

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公開日: 2021-12-27  

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