| 研究課題/領域番号 |
20H00525
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
岩坪 威 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (50223409)
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| 研究分担者 |
山田 薫 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (00735152)
桑原 知樹 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (10533903)
若林 朋子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (20530330)
橋本 唯史 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (30334337) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 神経変性 |
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| 研究実績の概要 |
αシヌクレイン凝集体を細胞に投与すると、LRRK2が活性化してその特異的基質であるRab10のリン酸化が亢進することを、神経系・非神経系を含む複数の細胞種において明らかにした。この時、LRRK2とRabのリソソーム膜上への局在化が生じていることを、proximity ligation assay法による検討により実証した。リソソームストレス負荷時のミクログリアからのαシヌクレイン分泌に関わる遺伝子・化合物を探索し、候補因子としてスフィンゴミエリナーゼ阻害薬GW4869などを同定した。神経細胞から脳間質液に放出されたタウが、glymphatic system（グリアリンパ系）の働きによりaquaporin-4 (AQP4)依存的に、脳脊髄液 (CSF) に向けて除去されていることを見出し、さらにCSFから脳実質へのタウの移行に対するAQP4の影響について解析した。AQP4欠損マウスにおいてはCSFから脳実質へのタウ再流入も野生型マウスと比して抑制されていることを見出し、AQP4がタウの脳間質液-脳脊髄液間のタウ移行に双方向性に関与することが明らかになった。FUSが細胞核に局在せず細胞質に局在し、凝集物を形成する過程において、アルギニン残基の脱メチル化が重要であることを見出した。培養細胞にストレス顆粒を形成させ、TDP-43を局在させることに成功した。代謝ストレスを負荷したADモデルマウスに化学シャペロンであるTUDCAを投与することによりアミロイドβの蓄積を低減可能であることを示し、またこの過程にSirt 1が関与している可能性を示唆した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
タウタンパク質については、グリアリンパ系と髄膜リンパ系による脳外排出機構の実証までを達成できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
最終年度には予定どおりin vivoの脳における各種変性関連タンパク質のストレス依存性動態を解明し、神経変性の病因への関与を明らかにする。
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