福山型筋ジス及び類縁疾患のアンチセンス核酸、糖鎖補充、AAV治療開発と病態解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00526
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 戸田 達史 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30262025)
• 研究分担者: 金川 基 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (00448044) ; 小林 千浩 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (90324780)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 福山型筋ジストロフィー / アンチセンス核酸 / ジストログリカン / リビトールリン酸異常症

研究実績の概要

本研究は,日本に多いFCMDをはじめとするジストログリカノパチーの発症原因である,リビトールリン酸修飾にかかわる酵素活性を組織レベルで追求し「リビトールリン酸異常症」という疾患概念を確立し,さらなる病態解析を行う。
当該年度は骨格筋選択的なISPD-cKOマウスを作出し,ジストログリカノパチー患者にみられる生化学的異常と筋ジストロフィー症状を呈することを確認した。更に,遺伝子治療やCDP-リビトール補充療法の有効性についての検討に着手した。生体内でCDP-リビトールを検出する系も確立できた。またNS-035のGLP前臨床試験を完遂させた。組織移行性など薬物動態には問題がなく,やや高い腎毒性が認められ,改善方法を検討した。医師主導治験のprotocolを作成中である。骨格筋選択的なISPD-cKOマウスを作出し、ジストログリカノパチー患者にみられる生化学的異常と筋ジストロフィー症状を呈することを確認した。更に,遺伝子治療やCDP-リビトール補充療法の有効性についての検討に着手した。生体内でCDP-リビトールを検出する系も確立できた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

各疾患個体レベルでの治療研究を行った。
ISPD遺伝子変異型のジストログリカン異常症のモデルマウスを作出に成功し、現在、遺伝子治療、CDP-リビトール補充療法の検討を進めている。
NS-035のGLP前臨床試験を完遂させた。ISPD遺伝子変異型のジストログリカン異常症のモデルマウスを作出に成功し、現在、遺伝子治療、CDP-リビトール補充療法
の検討を進めている。

今後の研究の推進方策

更に、リビトールリン酸修飾にかかわる酵素活性を組織レベルで検出し、「リビトールリン酸異常症」という疾患概念を確立し、αジストログリカノパチーのさらなる病態解析を行う。ISPD遺伝子変異型の治療法に関する論文を発表する。CDP-リビトール療法について、体内安定性や細胞移行性を高めた薬剤を開発する。ISPD変異酵素の活性を測定し、リビトール療法の適応例を見出す。福山型筋ジストロフィーモデルマウスを用いて、遺伝子治療に最適な条件検討を実施する。
NS-035を用いた医師主導第Ⅰ相臨床試験を約２年かけて行う。ISPD遺伝子変異型の治療法に関する論文を発表する。CDP-リビトール療法について、体内安定性や細胞移行性を高めた薬剤を開発する。ISPD変異酵素の活性を測定し、リビトール療法の適応例を見出す。福山型筋ジストロフィーモデルマウスを用いて、遺伝子治療に最適な条件検討を実施する。

研究成果

• [雑誌論文] Alanine transaminase is predominantly increased in the active phase of anti-HMGCR myopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kubota Akatsuki、Shimizu Jun、Unuma Atsushi、Maeda Meiko、Shirota Yuichiro、Kadoya Masato、Uchio Naohiro、Sakiyama Yoshio、Arai Noritoshi、Shiio Yasushi、Uesaka Yoshikazu、Hashida Hideji、Iwata Nobue K.、Goto Jun、Nakashima Ran、Mimori Tsuneyo、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Neuromuscular Disorders 巻: 32 ページ: 25～32
  • DOI: 10.1016/j.nmd.2021.10.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DMD exon 2 duplication due to a complex genomic rearrangement is associated with a somatic mosaicism (2022)
  • 著者名/発表者名: Kubota Akatsuki、Ishiura Hiroyuki、Porto Kristine Joyce Linay、Tanaka Masaki、Mitsui Jun、Unuma Atsushi、Maki Hisataka、Komuro Issei、Tsuji Shoji、Shimizu Jun、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Neuromuscular Disorders 巻: 32 ページ: 263～269
  • DOI: 10.1016/j.nmd.2021.12.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Muscle Transcriptomics Shows Overexpression of Cadherin 1 in Inclusion Body Myositis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikenaga Chiseko、Date Hidetoshi、Kanagawa Motoi、Mitsui Jun、Ishiura Hiroyuki、Yoshimura Jun、Pinal‐Fernandez Iago、Mammen Andrew L.、Lloyd Thomas E.、Tsuji Shoji、Shimizu Jun、Toda Tatsushi、Goto Jun
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 91 ページ: 317～328
  • DOI: 10.1002/ana.26304
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biallelic variants in LIG3 cause a novel mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Bonora E, Chakrabarty S, Kellaris G, Toda T, Bianco F, Katsanis N,Duijkers F.A.M, Taniguchi-Ikeda M
  • 雑誌名: Brain 巻: 144 ページ: 1451～1466
  • DOI: 10.1093/brain/awab056
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phenotype and Genotype Study of Chinese POMT2-Related α-Dystroglycanopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Chen Xiao-Yu、Song Dan-Yu、Jiang Li、Tan Dan-Dan、Liu Yi-Dan、Liu Jie-Yu、Chang Xing-Zhi、Xing Guo-Gang、Toda Tatsushi、Xiong Hui
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 12 ページ: 692479～692479
  • DOI: 10.3389/fgene.2021.692479
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Restoration of the defect in radial glial fiber migration and cortical plate organization in a brain organoid model of Fukuyama muscular dystrophy (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi-Ikeda Mariko、Koyanagi-Aoi Michiyo、Maruyama Tatsuo、Takaori Toru、Hosoya Akiko、Tezuka Hiroyuki、Nagase Shotaro、Ishihara Takuma、Kadoshima Taisuke、Muguruma Keiko、Ishigaki Keiko、Sakurai Hidetoshi、Mizoguchi Akira、Novitch Bennett G.、Toda Tatsushi、Watanabe Momoko、Aoi Takashi
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 ページ: 103140～103140
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dystroglycanopathy: From Elucidation of Molecular and Pathological Mechanisms to Development of Treatment Methods (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanagawa Motoi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 13162～13162
  • DOI: 10.3390/ijms222313162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] これまでの研究と今後の展望-福山型筋ジストロフィーを含めた糖鎖合成異常症の系統的な 解明・治療に関する研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史
  • 雑誌名: 神戸大学医学部医学科創立七十五周年神戸病院創立百五十周年記念誌 巻: 1 ページ: 181-183,
• [学会発表] 「なおらない」から「なおる」脳神経内科へ パーキンソン病と福山型筋ジストロフィーの解明と分子標的治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史
  • 学会等名: むさし神経Forum
  • 招待講演
• [学会発表] Recent Advances in Alpha-dystroglycanopath (2021)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史
  • 学会等名: eijing International Pediatric Neurology Forum2021
  • 国際学会
• [学会発表] 薬事承認申請をめざした福山型筋ジストロフィーにおけるアンチセンス核酸NS-035の第１/２相試験（ステップ2） (2021)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史
  • 学会等名: AMED 2020年度成果報告会
• [学会発表] 福山型筋ジストロフィーの病態解明と治療法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史
  • 学会等名: みずほ総研 水曜メディカルカンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] Antisense Oligonucleotide therapy for Fukuyama muscular dystrophy and recent advance in dystroglycanopathies (2021)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史
  • 学会等名: PACTALS2021NAGOYAPan-Asia Consortium for Treatment and Research I n ALS
  • 国際学会
• [学会発表] 「なおらない」から「なおる」へ 脳神経内科疾患の解明と分子標的治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史
  • 学会等名: 第16回第17回共催 日本神経摂食嚥下・栄養学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 「なおる」脳神経内科へ パーキンソン病の解明と核酸医薬による分子標的治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史
  • 学会等名: 第34回山梨神経先端セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋維持機構としての基底膜―細胞膜連携とその破綻による疾患 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金川 基
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会
• [図書] ヒトの分子遺伝学 第5班 (2021)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史（翻訳）, 井上聡 （翻訳）,松本直通（翻訳）
  • 総ページ数: 904
  • 出版者: メディカルサイエンスインターナショナル