福山型筋ジス及び類縁疾患のアンチセンス核酸、糖鎖補充、AAV治療開発と病態解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00526
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 戸田 達史 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30262025)
• 研究分担者: 金川 基 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (00448044) ; 小林 千浩 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (90324780)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 福山型筋ジストロフィー / アンチセンス核酸 / ジストログリカン / リビトールリン酸異常症

研究実績の概要

本研究は、日本に多いFCMDをはじめとするジストログリカノパチーの発症原因である、リビトールリン酸修飾にかかわる酵素活性を組織レベルで追求し「リビトールリン酸異常症」という疾患概念を確立し、さらなる病態解析を行う。
当該年度は骨格筋選択的なISPD-cKOマウスを作出し、ジストログリカノパチー患者にみられる生化学的異常と筋ジストロフィー症状を呈することを確認した。更に、遺伝子治療やCDP-リビトール補充療法の有効性についての検討を行い、生体内でCDP-リビトールを検出する系も確立できた。テトラアセチルCDP-リビトールが最も効率よくISPD-cKOマウスの筋ジストロフィー症状を是正することを確認し、論文発表した。
またNS-035のGLP前臨床試験を完遂させた。組織移行性など薬物動態には問題がなく、やや高い腎毒性が認められ、改善方法を検討した。2021年8月よりNS-035の医師主導治験を開始し進行中である。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Laminin α5_CD239_Spectrin is a candidate association that compensates the linkage between the basement membrane and cytoskeleton in skeletal muscle fibers (2022)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Yamato、Matsunuma Masumi、Kan Ryuji、Yamada Yuji、Hamada Keisuke、Nomizu Motoyoshi、Negishi Yoichi、Nagamori Shushi、Toda Tatsushi、Tanaka Minoru、Kanagawa Motoi
  • 雑誌名: Matrix Biology Plus 巻: 15 ページ: 100118～100118
  • DOI: 10.1016/j.mbplus.2022.100118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CDP-ribitol prodrug treatment ameliorates ISPD-deficient muscular dystrophy mouse model (2022)
  • 著者名/発表者名: Tokuoka Hideki、Imae Rieko、Nakashima Hitomi、Manya Hiroshi、Masuda Chiaki、Hoshino Shunsuke、Kobayashi Kazuhiro、Lefeber Dirk J.、Matsumoto Riki、Okada Takashi、Endo Tamao、Kanagawa Motoi、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 1847~1847
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29473-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TDP-43 regulates cholesterol biosynthesis by inhibiting sterol regulatory element-binding protein 2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Egawa N, Izumi Y, Kobayashi K, Toda T, Kaji R, Takahashi R, Inoue H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 7988~7988
  • DOI: 10.1038/s41598-022-12133-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative whole transcriptome analysis of Parkinson’s disease focusing on the efficacy of zonisamide (2022)
  • 著者名/発表者名: Naito Tatsuhiko、Satake Wataru、Cha Pei-Chieng、Kobayashi Kazuhiro、Murata Miho、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery,Psychiatry 巻: 93 ページ: 509～512
  • DOI: 10.1136/jnnp-2021-328742
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expanded clinical spectrum of oculopharyngodistal myopathy type 1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takahiro、Ishiura Hiroyuki、Hara Manato、Shibata Shota、Unuma Atsushi、Kubota Akatsuki、Sakuishi Kaori、Inoue Kiyoharu、Goto Jun、Takahashi Yuji、Shirota Yuichiro、Hamada Masashi、Shimizu Jun、Tsuji Shoji、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Muscle & Nerve 巻: 66 ページ: 679～685
  • DOI: 10.1002/mus.27717
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of the upper limb muscles in patients with Fukuyama muscular dystrophy: Noninvasive assessment using visual ultrasound muscle analysis and shear wave elastography (2022)
  • 著者名/発表者名: Harada Risa、Taniguchi-Ikeda Mariko、Nagasaka Miwako、Nishii Tatsuya、Inui Atsuyuki、Yamamoto Tetsushi、Morioka Ichiro、Kuroda Ryosuke、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai、Sakai Yoshitada、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Neuromuscular Disorders 巻: 32 ページ: 754～762
  • DOI: 10.1016/j.nmd.2022.05.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Recent advances in Alpha-dystroglycanopathy. (2022)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 学会等名: Beijing Pediatric Neurology International Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 福山型筋ジストロフィーの原因究明と治療開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 学会等名: 第64回小児神経学会学術集会
• [学会発表] Advance in Fukuyama muscular dystrophy & dystroglycanopathy, (2022)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 学会等名: 第13回International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Neurologists' Recommendations for Basic Research (2022)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 学会等名: NEURO2022
  • 国際学会
• [学会発表] Recent advance in Fukuyma Muscular Dystrophy and dystroglycanopathies (2022)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 学会等名: 12th Japanese-French Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 遺伝医学の観点から見た着床前遺伝学的検査 (2022)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 学会等名: 日本学術会議 学術フォーラム ヒトゲノム編集と着床前遺伝学的検査について考えるー新しい医療技術の利用のあり方
  • 招待講演
• [学会発表] リビトールリン酸という新規糖鎖ユニットの発見と疾患 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金川 基
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] 糖鎖異常型筋ジストロフィーの発症機序にもとづいたCDP-リビトール補充療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金川 基
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会
• [産業財産権] 腎毒性軽減剤 (2022)
  • 発明者名: 園家暁，藤原佳絵，戸田達史，池田真理子，小林千浩、他
  • 権利者名: 園家暁，藤原佳絵，戸田達史，池田真理子，小林千浩、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2022/027103
• [産業財産権] 腎毒性軽減剤 (2022)
  • 発明者名: 園家暁，藤原佳絵，戸田達史，池田真理子，小林千浩、他
  • 権利者名: 園家暁，藤原佳絵，戸田達史，池田真理子，小林千浩、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 111125776
  • 外国
• [産業財産権] 腎毒性軽減剤 (2022)
  • 発明者名: 園家暁，藤原佳絵，戸田達史，池田真理子，小林千浩、他
  • 権利者名: 園家暁，藤原佳絵，戸田達史，池田真理子，小林千浩、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2021-113495
• [産業財産権] ジストログリカン糖鎖修飾異常に伴う疾患の治療剤及び関連酵素測定法 (2022)
  • 発明者名: 戸田達史，小林千浩，金川基，遠藤玉夫，萬谷博，和田芳直，田尻道子
  • 権利者名: 戸田達史，小林千浩，金川基，遠藤玉夫，萬谷博，和田芳直，田尻道子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 第7058417号