| 研究課題/領域番号 |
20H00527
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
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| 研究分担者 |
井口 洋平 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80790659)
佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90710103)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 神経変性疾患 / 球脊髄性筋萎縮症 / 早期病態 / 転写障害 / 運動ニューロン |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、運動ニューロン疾患のマウスモデルや患者由来iPSCにおけるマルチオミクスやDREADD、脳Caイメージングなどを解析することにより、超早期ライフステージにおけるニューロン変性分子病態とその年齢依存性変化を解明することである。本年度は、球脊髄性筋萎縮症（SBMA）マウス胎児脊髄のスライス培養を用い、変異アンドロゲン受容体蓄積の超早期に運動ニューロン特異的に生じる神経変性病態について解析した。まずマウス脊髄のスライス培養を行い、表現型を確認したところ、SBMAマウス由来の脊髄スライスから伸長する軸索の長さは、野生型マウスのそれにくらべ優位に短縮していること、およびこの現象が男性ホルモン依存的に生じることが明らかとなった。次に、SBMAマウスの運動ニューロンでのみ発現し、脊髄で発現変化のある遺伝子を見出すため、トランスクリプトームベースのスクリーニングを実施した。その結果、伸長CUGを有するmRNAの翻訳を促進する微小管関連RNA結合タンパク質をコードするMid1の発現が増加していることを発見した。下位運動ニューロンは胎生期にMid1の発現が始まることから、SBMAマウス胎児脊髄スライス培養系を用い、SBMA運動神経細胞におけるMid1の病的役割を研究した。SBMAマウスの脊髄培養系でアンドロゲン依存的に生じる軸索伸長阻害は、Mid1のノックダウンにより改善した。また、野生型マウス脊髄スライス培養系にMid1を強制発現させると、変異アンドロゲン受容体のタンパク質量が減少するとともに軸索伸長の阻害が誘導された。このように、SBMAでは、Mid1の早期発現が、少なくとも軸索形成不全を誘導することによって、胎児期の運動ニューロンに脆弱性を与えることが示された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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