宿主侵入菌に対する腸管免疫応答を介した消化器免疫難病の病態解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00536
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40245478)
• 研究分担者: 寺谷 俊昭 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (40624408) ; 三上 洋平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (80528662)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 原発性硬化性胆管炎 / 慢性免疫難病 / バクテリオファージ / ノトバイオートマウス

研究実績の概要

慢性免疫疾患と特定腸内細菌との因果関係を示し、その病態機序を解明することは重要である。我々は肝臓免疫難病である原発性硬化性胆管炎(PSC)が潰瘍性大腸炎(UC)患者で頻発することに着目し、通性嫌気性細菌であるKlebsiella pneumoniae(KP)が、PSC患者の腸管内で異常増殖することを発見した。KPが腸管バリア機構の破綻を介して生体内に侵入し、肝臓にTH17細胞を蓄積させることがPSC病態形成機序の中心であることを見出した。そこで、嫌気性腸内細菌がリンパ節を介して生体内に侵入する特性を理解して、これまでの免疫疾患概念と異なり、これら細菌によって惹起される腸管内外の慢性免疫難病の病態形成機序を解明する。これまで原因不明とされた免疫難病において、生体内侵入性腸内細菌による新規疾患発症機序を提唱する。さらに、病因細菌特異的なバクテリオファージを用いた疾患発症・進展に関わる特定腸内細菌の排除を試み、慢性免疫難病の新規治療法の開発をめざす。本計画が承認されてから3年間の実績としては、PSC患者由来KPを用いたノトバイオートマウスにおいて、DDC胆管炎を実験的に発症し、PSC/UCモデルを作成した。PSC/UCモデルマウスに対してKPに対する特異的バクテリオファージの投与による胆管炎改善効果の検討を行った。PSCノトバイオートマウスにバクテリオファージを3日1回のペースで経口投与し、胆管炎の改善傾向を認めた。さらに、PSCノトバイオートマウスにバクテリオファージを経静脈投与を行うことにより、肝臓におけるIl1b、Tnf、Col1a1の発現低下とともに、Th17細胞の減少を認めた。また、リンパ節へ侵入しているKPの量と肝臓の線維化の程度が正比例することを明らかとし、KPを標的としたバクテリオファージが肝臓のTh17細胞を減少し、PSCを改善する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Aryl hydrocarbon receptor signals in epithelial cells govern the recruitment and location of Helios+ Tregs in the gut (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshimatsu Yusuke,Sujino Tomohisa,Miyamoto Kentaro,Harada Yosuke,Tanemoto Shun,Ono Keiko,Umeda Satoko,Yoshida Kosuke,Teratani Toshiaki,Suzuki Takahiro,Mikami Yohei,Nakamoto Nobuhiro,Sasaki Nobuo,Takabayashi Kaoru,Hosoe Naoki,Ogata Haruhiko,Sawada Kazuaki,Imamura Takeshi,Yoshimura Akihiko,Kanai Takanori
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 39 ページ: 110773～110773
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110773
• [雑誌論文] Enrichment of type I interferon signaling in colonic group 2 innate lymphoid cells in experimental?colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Irie Emi、Ishihara Rino、Mizushima Ichiro、Hatai Shunya、Hagihara Yuya、Takada Yoshiaki、Tsunoda Junya、Iwata Kentaro、Matsubara Yuta、Yoshimatsu Yusuke、Kiyohara Hiroki、Taniki Nobuhito、Sujino Tomohisa、Takabayashi Kaoru、Hosoe Naoki、Ogata Haruhiko、Teratani Toshiaki、Nakamoto Nobuhiro、Mikami Yohei、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.982827
• [雑誌論文] Effectiveness and Durability of Ustekinumab Therapy With or Without Immunomodulators for Ulcerative Colitis Patients in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoki Yasuhiro、Sujino Tomohisa、Kawaguchi Takaaki、Sugimoto Shinya、Shimada Fumie、Yoshimatsu Yusuke、Kiyohara Hiroki、Nanki Kosaku、Mikami Yohei、Takabayashi Kaoru、Hosoe Naoki、Ogata Haruhiko、Iwao Yasushi、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Crohn's & Colitis 360 巻: 4 ページ: -
  • DOI: 10.1093/crocol/otac010
• [雑誌論文] Heterogeneity of ILC2s in the Intestine; Homeostasis and Pathology (2022)
  • 著者名/発表者名: Sunaga Shogo、Tsunoda Junya、Teratani Toshiaki、Mikami Yohei、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.867351
• [雑誌論文] Significance of 5-Aminosalicylic Acid Intolerance in the Clinical Management of Ulcerative Colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Mikami Yohei、Tsunoda Junya、Suzuki Shohei、Mizushima Ichiro、Kiyohara Hiroki、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Digestion 巻: 104 ページ: 58～65
  • DOI: 10.1159/000527452
• [学会発表] 消化管疾患と神経の関わり (2022)
  • 著者名/発表者名: 金井 隆典
  • 学会等名: 日本消化管学会
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器間ネットワークでとらえる内科学 腸内細菌beyond the gut (2022)
  • 著者名/発表者名: 金井 隆典
  • 学会等名: 第119回日本内科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 自律神経による免疫の制御 腸管-肝臓-脳ネットワークによる腸管恒常性維持機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺谷 俊昭, 三上 洋平, 金井 隆典
  • 学会等名: 日本自律神経学会総会プログラム
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロバイオームの最前線 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金井 隆典
  • 学会等名: 日本女性骨盤底医学会
  • 招待講演
• [学会発表] <基礎研究セミナー> 他分野から学ぶメタボエイジング研究の最先端 腸内細菌と腸脳相関 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金井 隆典
  • 学会等名: 日本眼科学会
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロバイオーム解析による消化器疾患の病態解明と応用 腸内細菌叢解析による寛解期潰瘍性大腸炎の再燃予測の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大野 恵子, 三上 洋平, 金井 隆典
  • 学会等名: 日本消化器病学会