多因子疾患としての性分化疾患・生殖機能障害発症機序の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00539
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 緒方 勤 浜松医科大学, 医学部, 特命研究教授 (40169173)
• 研究分担者: 深見 真紀 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 部長 (40265872) ; 小野 裕之 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (40868866)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 性分化疾患 / 生殖機能障害 / 多因子疾患 / 子宮内発育不全 / 内分泌撹乱環境化学物質感受性 / ESR1 / 微細欠失 / 絶対連鎖不平衡

研究実績の概要

本年度の主たる成果は以下のとおりである。
(1)エストロゲン受容体alfa遺伝子ESR1の微細欠失（DESR1）によるESR1発現亢進：このDESR1領域は、CTCF-binding site (CTCF-BS)をほぼ唯一の機能因子として有することから、乳がん由来細胞MCF-7 (MCF-7)を用いて、このDESR1領域をホモで欠失させた細胞（MCF-7-DESR1）とCTCF-BSをホモ欠失させた細胞（MCF-7-DCTCF-BS）を作成し、ESR1発現量を比較した。その結果、ESR1発現量は、MCF-7-DESR1とMCF-7-DCTCF-BSにおいてMCF-7-WTより亢進していること、リガンド添加後にMCF-7-DESR1とMCF-7-DCTCF-BSではほとんどdown-regulationを示さしないことが明らかとなった。これは、DESR1がESR1発現量増加を招くこと、そして、その効果が主にCTCF-BSに欠失によることを示すものである。
(2)DESR1が感受性ハプロタイプと絶対連鎖不平衡を示す機序の解明：DESR1が、その構造からある創始者に由来すると推測されること、感受性AGATCハプロタイプが全てのSNPsのマイナーアレルで構成されるにもかかわらず高頻度で認められること、ESR1がヒトの生命現象において必須の役割を果たしていることから、GAGCAというメジャーアレルで構成されるプロトタイプのハプロタイプから次第にAGATCというマイナーアレルで構成されるハプロタイプが形成され、AGATCを持つ一人にDESR1が挿入された結果、DESR1によるエストロゲン効果増強により、このAGATC-DESR1ハプロタイプはfitness（自身のゲノムを次世代に伝える力）の向上を介して人類の中で増加し、一定の頻度で保持されることとなったと考えられる。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Pisa University(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: Pisa University
• [雑誌論文] PORCN-related microphthalmia with limb anomalies: case report and literature review. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukahori K, Yamoto K, Saitsu H, Ogata T, Nagasaki K
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 191(2) ページ: 636-639
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.63048
  • 査読あり
• [雑誌論文] A questionnaire-based survey of medical conditions in adults with Prader-Willi syndrome in Japan: Implications for transitional care. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Muroya K, Murakami N, Ihara H, Takahashi Y, Horikawa R, Ogata T
  • 雑誌名: Endocr J 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ22-0561
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A deep intronic TCTN2 variant activating a cryptic exon predicted by SpliceRover in a patient with Joubert syndrome. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiraide T, Shimizu K, Okumura Y, Miyamoto S, Nakashima M, Ogata T, Saistu H
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s10038-023-01143-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microdeletion at ESR1 Intron 6 (DEL_6_75504) Is a Susceptibility Factor for Cryptorchidism and Hypospadias. (2023)
  • 著者名/発表者名: Masunaga Y, Fijisawa Y, Massart F, Spinelli C, Kojima Y, Mizuno K, Hayashi Y, Sasagawa I, Yoshida R, Kato F, Fukami M, Kamatani N, Saitsu H, Ogata T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: dgad187 ページ: -
  • DOI: 10.1210/clinem/dgad187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Autopsy Underlie COVID-19-Associated Sudden, Unexplained Child Mortality. (2023)
  • 著者名/発表者名: Unuma K, Tomomasa D, Noma K, Yamamoto K, Matsuyama T, Makino Y, Hijikata A, Wen S, Ogata T, Okamoto N, Okada S, Ohashi K, Uemura K, Kanegane H
  • 雑誌名: Front Immunol (accepted) 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] c.116G>A, p(Arg39His)ホモ接合性バリアントが同定された一過性眼振を伴う遊離シアル酸蓄積症の姉弟例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊藤あかね、平出拓也、古澤友花子、松本由香里、川崎知子、鶴井聡、才津浩智、緒方勤、福田冬季子
  • 雑誌名: 浜松医科大学小児科学雑誌 巻: 3 (1) ページ: 36-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] インプリンティング (2023)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 雑誌名: Genetics in CKD 巻: 94 (3) ページ: 339-345
• [雑誌論文] Retrotransposition disrupting EBP in a girl and her mother with X-linked dominant chondrodysplasia punctata. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiraide T, Masunaga Y, Honda A, Kato F, Fukuda T, Fukami M, Nakashima M, Saitsu H, Ogata T
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 67(5) ページ: 303-306
  • DOI: 10.1038/s10038-021-01000-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel intronic PORCN variant creating an alternative splice acceptor site in a mother and her daughter with focal dermal hypoplasia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamoto K, Okada S, Kato F, Fujisawa Y, Fukami M, Saitsu H, Ogata T
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 188(5) ページ: 1612-1617
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.62649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome sequencing and RNA sequencing of urinary cells reveal an intronic FBN1 variant causing aberrant splicing. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiraide T, Shimizu K, Miyamoto S, Aoto K, Nakashima M, Kosho T, Ogata T,Saitsu H
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 67(7) ページ: 387-392
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01016-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrauterine hyponutrition reduces fetal testosterone production and postnatal sperm count in the mouse. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Y, Ono H, Konno A, Yao I, Itoh H, Baba T, Morohashi K, Katoh-Fukui Y, Miyado M, Fukami M, Ogata T
  • 雑誌名: J Endocr Soc 巻: 6(4) ページ: bvac022
  • DOI: 10.1210/jendso/bvac022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retinitis pigmentosa with optic neuropathy and COQ2 mutations: A case report. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurata K, Hosono K, Takayama M, Tatsuno M, Saitsu H, Ogata T, Hotta Y
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol Case Rep 巻: 25 ページ: 101298
  • DOI: 10.1016/j.ajoc.2022.101298
  • 査読あり
• [雑誌論文] ACAN biallelic variants in a girl with severe idiopathic short stature. (2022)
  • 著者名/発表者名: Masunaga Y, Ohkubo Y, Nishimura G, Ueno T, Fujisawa Y, Fukami M, Saitsu H, Ogata T
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 67(8) ページ: 481-486
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01030-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal Uniparental Isodisomy of Chromosome 4 and 8 in Patients with Retinal Dystrophy: SRD5A3-Congenital Disorders of Glycosylation and RP1-Related Retinitis Pigmentosa. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tachibana N, Hosono K, Nomura S, Arai S, Torii K, Kurata K, Sato M, Shimakawa S, Azuma N, Ogata T, Wada Y, Okamoto N, Saitsu H, Nishina S, Hotta Y
  • 雑誌名: Genes (Basel) 巻: 13(2) ページ: 359
  • DOI: 10.3390/genes13020359
  • 査読あり
• [雑誌論文] SHOX far-downstream deletion in a patient with non-syndromic short stature. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Shindo J, Ogata T, Kageyama I, Kamimaki T
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 188(7) ページ: 2173-2177
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.62734
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequency and clinical characteristics of distinct etiologies in patients with Silver-Russell syndrome diagnosed based on the Netchine-Harbison clinical scoring system. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fuke T, Nakamura A, Inoue T, Kawashima S, Hara-Isono K, Matsubara K, Sano S, Yamazawa K, Fukami M, Ogata T, Kagami M
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 67(10) ページ: 607-611
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01048-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans-acting genetic variants causing multilocus imprinting disturbance (MLID): common mechanisms and consequences. (2022)
  • 著者名/発表者名: Eggermann T, Yapici E, Bliek J, Pereda A, Begemann M, Russo S, Tannorella P, Calzari L, de Nanclares GP, Lombardi P, Temple IK, Mackay D, Riccio A, Kagami M, Ogata T, Lapunzina P, Monk D, Maher ER, Tumer Z
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 14(1) ページ: 41
  • DOI: 10.1186/s13148-022-01259-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The first adult case of cytochrome P450 oxidoreductase deficiency with sufficient semen volume and sperm concentration. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Ishii T, Fukami M, Ogata T, Hasegawa T
  • 雑誌名: Congenit Anom (Kyoto) 巻: 62(3) ページ: 136-137
  • DOI: 10.1111/cga.12464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined pituitary hormone deficiency in a patient with an FGFR1 missense variant: case report and literature review. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sano S, Masunaga Y, Kato F, Fujisawa Y, Saitsu H, Ogata T
  • 雑誌名: Clin Pediatr Endocrinol 巻: 31(3) ページ: 172-177
  • DOI: 10.1297/cpe.2022-0020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenic copy number and sequence variants in children born SGA with short stature without imprinting disorders. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hara-Isono K, Nakamura A, Fuke T, Inoue T, Kawashima S, Matsubara K, Sano S, Yamazawa K, Fukami M, Ogata T, Kagami M
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 107(8) ページ: e3121-e3133
  • DOI: 10.1210/clinem/dgac319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Familial pseudohypoparathyroidism type 1B caused by an SVA retrotransposon insertion in the GNAS locus. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawashima S, Yuno A, Sano S, Nakamura A, Ishiwata K, Kawasaki T, Hosomichi K, Nakabayashi K, Akutsu H, Saitsu H, Fukami M, Ogata T, Kagami M
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 37(10) ページ: 1850-1859
  • DOI: 10.1002/jbmr.4652
• [雑誌論文] Clinical and molecular findings in three Japanese patients with N-acetylneuraminic acid synthetase-congenital disorder of glycosylation (NANS-CDG). (2022)
  • 著者名/発表者名: Masunaga Y, Nishimura G, Hishiyama T, Imamura M, Kashimada K, Kadoya M, Wada Y, Okamoto N, Oba D, Ohashi H, Ikeno M, Sakamoto Y, Fukami M, Saitsu H, Ogata T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 ページ: 17079
  • DOI: 10.1038/s41598-022-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of siblings with juvenile retinitis pigmentosa associated with NEK1 gene variants. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hikoya A, Hosono K, Ono K, Arai S, Tachibana N, Kurata K, Torii K, Sato M, Saitsu H, Ogata T, Hotta Y
  • 雑誌名: Ophthalmic Genet 巻: - ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/13816810.2022.2141788
  • 査読あり
• [雑誌論文] First step towards a consensus strategy for multi-locus diagnostic testing of imprinting disorders. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mackay D, Bliek J, Kagami M, Tenorio-Castano J, Pereda A, Brioude F, Netchine I, Papingi D, de Franco E, Lever M, Sillibourne J, Lombardi P, Gaston V, Tauber M, Diene G, Bieth E, Fernandez L, Nevado J, Tumer Z, Riccio A, Maher ER, Beygo J, Tannorella P, Russo S, de Nanclares GP, Temple IK, Ogata T, LP, ET
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 14(1) ページ: 143
  • DOI: 10.1186/s13148-022-01358-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of KMT2A :: MATR3 fusion in a patient with acute lymphoblastic leukemia and monitoring of minimal residual disease by nanoplate digital PCR. (2022)
  • 著者名/発表者名: Komatsu K, Sakaguchi K, Shimizu D, Yamoto K, Kato F, Ogata T, Saitsu H
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: e30120 ページ: -
  • DOI: 10.1002/pbc.30120
  • 査読あり
• [雑誌論文] MAMLD1 and differences/disorders of sex development: an update. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Fukami M*, Ogata T
  • 雑誌名: Sex Dev 巻: 16(2-3) ページ: 126-137
  • DOI: 10.1159/000519298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Congenital disorders of estrogen biosynthesis and action. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukami M*, Ogata T
  • 雑誌名: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 巻: 36(1) ページ: 101580
  • DOI: 10.1016/j.beem.2021.101580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silver-Russell症候群とその周辺 (2022)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 雑誌名: 周産期医学特集：知っておくべき周産期・新生児領域の遺伝学的検査を展望する 巻: 52 (5) ページ: 761-764
• [雑誌論文] ミュラー管発生異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 雑誌名: 末岡浩（企画）AYA世代の補正ヘルスケア．産婦人科の実際．9月臨時増刊号 巻: 71 (10) ページ: 1034-1040
• [学会発表] 第６回論文執筆応援セミナー (2023)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第45回日本小児遺伝学会
  • 招待講演
• [学会発表] Plenary Lecture: Genomic imprinting and its clinical relevance: lesson from Kagami-Ogata syndrome and Temple syndrome. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ogata T
  • 学会等名: 11th International Meeting of Pediatric Endocrinology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] NIPT（新型出生前検査）について (2023)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 母子保健セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト性分化疾患研究：遺伝と環境の観点から (2023)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 性の研究会 Beyond Sex Differentiation
  • 招待講演
• [学会発表] Microdeletion at ESR1 Intron 6 (DEL_6_75504) Is a Susceptibility Factor for Cryptorchidism and Hypospadias. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ogata T
  • 学会等名: 11th International Meeting of Pediatric Endocrinology
  • 国際学会
• [学会発表] もっと研究しよう・論文も書こう (2022)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第55回日本小児内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 生殖補助医療とインプリント異常：シンポジウムにより誕生した児の健康 (2022)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第67回日本生殖医学会学術講演会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] 性染色体異常症と成長 (2022)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第40回 小児内分泌・代謝研究会信濃町フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 多因子疾患としての性分化疾患発症機序 (2022)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 和3年度第４回周産期医療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] SGA発症の遺伝的機序 (2022)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: Next Generation Meeting Current and future management in growth disorders.
  • 招待講演
• [学会発表] ヌーナン症候群における成長・成熟 (2022)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: ヌーナン症候群類縁疾患合同シンポジウム (AMED研究班主催)
  • 招待講演