上皮内肺がん等の全ゲノムシークエンス解析による新規ドライバー遺伝子の同定

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00545
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 河野 隆志 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80280783)
• 研究分担者: 鈴木 絢子 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 准教授 (00770348)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 肺がん / ゲノム / 遺伝子 / 治療標的

研究実績の概要

上皮内肺がん26例、微小浸潤腺がん18例について、全ゲノム/RNAシークエンスデータを、そのうち37例については長鎖シークエンスデータを取得し、進行がん39例と比較することで、早期肺発がん機構のメカニズムを明らかにした(Haga et al, Nat Comm, 2023)。EGFR、KRAS、MET、BRAF、HER2、MAP2K1遺伝子の変異、RET及びALK遺伝子融合は、早期肺がん形成に働くドライバー変化であり、TP53やSMARCA2/4がん抑制遺伝子の変異は、初期腫瘍細胞の悪性化に働くことが明らかにされた。また、がんが進行するにつれ、グローバルなDNA低メチル化とそれに伴うコピー数変化、大規模構造変化により悪性化するという肺腺発がんメカニズムを明らかにした。また、空間トランスクリプトーム解析により、肺腫瘍形成早期の時点から、腫瘍細胞は微小環境にさらされるタイミングで、上述のオミクス変化が始まることを明らかにした。また、ドライバー変異を生じることなく、グローバルなエピゲノム変化や大規模構造変化により肺がんを生じる機構が存在することを明らかにした。一方、肺がん等におけるRET遺伝子の細胞内ドメインに存在する変異について、NIH3T3細胞やBa/F3細胞を用いたTransforming assay、精製たんぱく質を用いたアッセイなどを行い、新規がん原性変異を見出した。当該細胞内ドメインに存在する変異は、RETタンパク質の基質機能の向上をもたらすことで活性化し、その活性化やがん化能はRETキナーゼ阻害薬セルパカチニブ、プラルセチニブの投与により抑えられた。よって、RET遺伝子の点変異は、肺がんなど複数のがん種の発がんに寄与し、治療標的分子となることを明らかにした。以上より、当初計画された研究内容を完遂したと判断する。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Passive Smoking?Induced Mutagenesis as a Promoter of Lung Carcinogenesis (2024)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki Akifumi、Shiraishi Kouya、Honda Takayuki、Higashiyama Ryoko Inaba、Sunami Kuniko、Matsuda Maiko、Shimada Yoko、Miyazaki Yasunari、Yoshida Yukihiro、Watanabe Shun-Ichi、Yatabe Yasushi、Hamamoto Ryuji、Kohno Takashi
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2024.02.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-genome sequencing reveals the molecular implications of the stepwise progression of lung adenocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Haga Yasuhiko, Sakamoto Yoshitaka, ...., Watanabe Shun-Ichi, Arai Miyuki, Zenkoh Junko, Shiraishi Kouya, Seki Masahide, Kanai Akinori, Shiraishi Yuichi, Yatabe Yasushi, Matsubara Daisuke, Suzuki Yutaka, Noguchi Masayuki, Kohno Takashi, Suzuki Ayako
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: 8375
  • DOI: 10.1038/s41467-023-43732-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological characteristics and molecular analysis of lung cancer associated with ciliated muconodular papillary tumor/bronchiolar adenoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Higashiyama Masahiro、Motoi Noriko、Yotsukura Masaya、Yoshida Yukihiro、Nakagawa Kazuo、Yagishita Shigehiro、Shirasawa Masayuki、Yoshida Tatsuya、Shiraishi Kouya、Kohno Takashi、Ohe Yuichiro、Watanabe Shun‐ichi
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 73 ページ: 188～197
  • DOI: 10.1111/pin.13316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Lung cancer medicine and prevention utilizing germline information (2023)
  • 著者名/発表者名: Kohno T
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Drug susceptibility model for RET resistance mutations through combined in vitro and in silico analyses (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakaoku T, Maruyama K, Nukaga S, Kohno T.
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of a 3D-structure-based drug response model to help annotating kinase mutations for precision medicine (2023)
  • 著者名/発表者名: Maruyama K, Nakaoku T, Nukaga S, Kohno T
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Development of a 3D-structure-based drug response model to help annotating kinase mutations for precision medicine (2023)
  • 著者名/発表者名: Maruyama K, Nakaoku T, Araki M, Nukaga S, Okuno Y, Kohno T
  • 学会等名: CBI学会2023年大会
• [備考] 1-2 早期肺発がん機構の研究
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/genome_biology/project/010/20170906193233.html