生命発動と器官発生・制御に関わるヒト受精胚分子機序の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00550
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 阿久津 英憲 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 生殖医療研究部, 部長 (50347225)
• 研究分担者: 福田 篤 東海大学, 医学部, 講師 (00638091) ; 中林 一彦 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 周産期病態研究部, 室長 (10415557) ; 高田 修治 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 部長 (20382856) ; 深見 真紀 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 部長 (40265872) ; 佐渡 敬 近畿大学, 農学部, 教授 (70321601)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 器官発生 / 生命発動 / ヒト受精胚

研究実績の概要

女性の細胞はX染色体を2つ持つ核型であり、XY核型と比較しXX核型では遺伝子発現量を補正する仕組みが構築されている。この2つあるX染色体の片方を遺伝子発現抑制するX染色体不活性化（XCI）という現象は極めて厳密に行われ、その乱れは正常な発生を大きく阻害し胚性致死にまで至る。近年、ヒトでは流産や不育症のみならず、卵巣癌、乳癌や肺癌など女性の悪性腫瘍化にも関連が示唆されている。XX核型細胞特有の遺伝子量補償機構は、1961年にMary LyonによりX染色体不活性化機構の仮説（Lyon MF. Nature 1961）が提示されて以降活発に研究されているが、XCI分子機序では未だ不明な点が多い。その主な理由は、分子機構としてユニークかつ複雑な制御機構が着床前の受精胚から獲得されてくることにある。X染色体不活性化機構の制御を担う遺伝子はLong non-coding RNAのXist遺伝子であり、タンパク質をコードしない機能的なRNAとして初めて見出された。X染色体不活性化は受精卵発生過程でおこり着床周辺期までにダイナミックに変動する。申請者らは、これまで実験動物モデルを用いて、受精胚で刷込み型Xist遺伝子発現を制御するのは、受精胚核ヒストンタンパク質のたった一つのアミノ酸の化学的修飾により制御されることを世界で初めて明らかにしてきた。モデルの発展性として、ヒトへの展開が必須であり、安定した実験系としてヒト多能性幹細胞を用いたX染色体不活化関連解析を実施した。今年度はさらに、臨床的知見から胚細胞における微小欠失が遺伝子過剰発現により顕著な発達異常を引き起こすことを示す内分泌疾患機序を提示することができた。女性固有のサイトジェネティクス動態の科学的エビデンスを発生と器官発生・制御の理解を深めるための重要な基盤知見を得ることができた。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A passage-free, simplified, and scalable novel method for iPSC generation in three-dimensional culture (2024)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Masaya、Kawasaki Tomoyuki、Vemuri Mohan C.、Umezawa Akihiro、Akutsu Hidenori
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 27 ページ: 39～47
  • DOI: 10.1016/j.reth.2024.02.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of PCDH19 missense mutations on cell-to-cell proximity and neuronal development under heterotypic conditions (2024)
  • 著者名/発表者名: Motosugi Nami、Sugiyama Akiko、Otomo Asako、Sakata Yuka、Araki Takuma、Hadano Shinji、Kumasaka Natsuhiko、Fukuda Atsushi
  • 雑誌名: PNAS Nexus 巻: 3 ページ: -
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgae060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptomic analysis of feeder-free culture system for maintaining na?ve-state pluripotency in human pluripotent stem cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Isono Wataru、Kawasaki Tomoyuki、Ichida Justin K.、Nagasaka Kazunori、Hiraike Osamu、Umezawa Akihiro、Akutsu Hidenori
  • 雑誌名: Stem Cell Investigation 巻: 10 ページ: 10～10
  • DOI: 10.21037/sci-2022-043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Congenital anaemia associated with loss-of-function variants in DNA polymerase epsilon 1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Ichiro、Akutsu Hidenori、Kato Takashi、Narumi Satoshi、Arai Katsuhiro、Ishiguro Akira
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 61 ページ: 239～243
  • DOI: 10.1136/jmg-2023-109444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Replication dynamics identifies the folding principles of the inactive X chromosome (2023)
  • 著者名/発表者名: Poonperm Rawin、Ichihara Saya、Miura Hisashi、Tanigawa Akie、Nagao Koji、Obuse Chikashi、Sado Takashi、Hiratani Ichiro
  • 雑誌名: Nature Structural & Molecular Biology 巻: 30 ページ: 1224～1237
  • DOI: 10.1038/s41594-023-01052-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chromosomal microdeletion leading to pituitary gigantism through hormone-gene overexpression (2023)
  • 著者名/発表者名: Katoh-Fukui Yuko、Hattori Atsushi、Zhang Ruogu、Terao Miho、Takada Shuji、Nakabayashi Kazuhiko、Hata Kenichiro、Yamada Yutaka、Matsuura Nobuo、Fukami Maki
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 32 ページ: 2318～2325
  • DOI: 10.1093/hmg/ddad053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a KDM6A somatic mutation responsible for Kabuki syndrome by excluding a conflicting KMT2D germline variant through episignature analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawai Tomoko、Iwasaki Yuji、Ogata-Kawata Hiroko、Kamura Hiromi、Nakamura Kazuaki、Hata Kenichiro、Takano Takako、Nakabayashi Kazuhiko
  • 雑誌名: European Journal of Medical Genetics 巻: 66 ページ: 104806～104806
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2023.104806
• [学会発表] 受精卵へのゲノム編集遺伝子研究に関する世界的な取り組みや考え方 (2024)
  • 著者名/発表者名: 阿久津英憲
  • 学会等名: 日本医師会シンポジウム：「先端的な医科学技術がもつ生命倫理の課題」
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトES細胞による再生医療、そして新たなStemcell-Embryologyへの展開 (2023)
  • 著者名/発表者名: 阿久津英憲
  • 学会等名: 第41回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • 招待講演