新しいゲノム個別化予防・医療に向けた日本発の痛風・高尿酸血症の分子遺伝疫学研究

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00566
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛
• 研究代表者: 松尾 洋孝 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 准教授 (00528292)
• 研究分担者: 四ノ宮 成祥 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 教授 (40505260) ; 早野 貴美子 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, その他, 教授 (40759031) ; 山本 健 久留米大学, 医学部, 教授 (60274528) ; 高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90376468)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: ゲノム個別化予防 / ゲノム個別化看護 / ゲノム個別化栄養指導 / 痛風 / 高尿酸血症 / 低尿酸血症

研究実績の概要

研究代表者らは痛風の主要病因遺伝子ABCG2を同定し、さらにABCG2の解析を基に高尿酸血症の新規臨床分類を提唱した。また、世界に先駆けて明確に臨床診断された痛風のゲノムワイド関連解析（GWAS）や世界最大規模の尿酸値のGWASなどを報告し、数々の新規遺伝子座の同定に成功してきた。これらの日本発の研究を通じて、痛風・高尿酸血症は多因子疾患の中でも特に遺伝要因が強いため、ゲノム個別化予防・医療の重要なモデル疾患となり得ることを示した。
本年度は、その特殊性ゆえに過去のGWASであまり行われてこなかった、性染色体であるX染色体全体における関連解析（XWAS）を行い、新たな尿酸関連遺伝子を見出した（論文投稿中）。また、血清尿酸値との関連が報告されていたABCG2遺伝子の2つの変異が日本人で痛風と関連していることを見出した。そして、痛風の主要病因遺伝子ABCG2の変異（個人差）が、ポルフィリン代謝にも影響していることを見出した（論文投稿中）。さらに、腎性低尿酸血症の原因遺伝子であるURAT1遺伝子の変異が、痛風に対して強い保護的作用を持つことを見出した。これに関連して、腎性低尿酸血症の原因となる新規スプライシング変異を同定し報告している。このように、腎性低尿酸血症の研究が、痛風研究にも非常に有用であることを報告した。
本研究により得られる成果は、世界をリードして多因子疾患のゲノム個別化予防の先駆的な例を提示することに繋がる。さらに、本研究の成果を基盤として「ゲノム個別化看護」や「ゲノム個別化栄養指導」を視野に入れ、医師だけでなく保健師、看護師、薬剤師、管理栄養士などの医療従事者が関わる独創的なゲノム個別化予防・医療の確立とモデルの提案につながる研究を実施する。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究では、１）症例対照研究による痛風の新規関連遺伝子の対策と同定、２）コホート集団を対象とした尿酸関連遺伝子の探索と分子機能評価、３）痛風と高尿酸血症の遺伝的背景の差異の探索と検証、４）尿酸関連遺伝子を対象とした脳卒中やパーキンソン病の分子遺伝疫学的解析、５）国際コンソーシアムを活用体制の構築・維持、６）リスク評価法の確立によるゲノム個別化予防・医療への応用、という６項目について研究を予定している。初年度においては、このうち１、２、３、５について成果を報告することができた。また、残る４、６についても、看護学の分担研究者との解析やディスカッションを含めて、当初の予定より早いペースで研究が進んでおり、来年度中には成果を報告できる見込みである。また他の項目においても引き続き研究を進めていることから、当初の計画以上に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

今年度までの研究を引き続き発展させるほか、来年度は、脳卒中など他疾患の分子遺伝疫学的解析を行う予定である。さらに、リスク評価法の確立によるゲノム個別化予防・医療への応用についての解析が進んできていることから、エビデンスを伴う「ゲノム個別化看護」についても成果を報告できるよう、看護学の研究者を含む研究分担者との解析やとディスカッションを進めており、今後の論文化に向けて、さらに連携を深めていく方針である。
痛風は専門的な知識を持って適切に治療すれば、痛風発作のない状態を維持できる疾患であるが、外来治療だけで十分に治療効果がでていない患者も多いことも特徴である。個人差に応じた医療や予防に、看護、薬剤指導、栄養指導などの観点からも取り組むことで、より適切なゲノムオーダーメイドの医療・予防サービスの提供が可能になることが期待できる。特に、痛風・高尿酸血症は遺伝要因の影響が他の多因子疾患と比べても極めて高いことから、上記は十分な実現性を持つ研究であると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Otago/University of Auckland(ニュージーランド)
  • 国名: ニュージーランド
  • 外国機関名: University of Otago/University of Auckland
• [国際共同研究] University of Nottingham(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Nottingham
• [雑誌論文] First clinical practice guideline for renal hypouricaemia: a rare disorder that aided the development of urate-lowering drugs for gout (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Akiyoshi、Matsuo Hirotaka、Abhishek Abhishek、Ichida Kimiyoshi、Shinomiya Nariyoshi、for the members of Guideline Development Committee of Clinical Practice Guideline for Renal Hypouricaemia
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: epub ページ: epub
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab322
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Both variants of A1CF and BAZ1B genes are associated with gout susceptibility: a replication study and meta-analysis in a Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Makoto、Nakayama Akiyoshi、Aoyagi Yuka、Nakamura Takahiro、Shimizu Seiko、Kawamura Yusuke、Takao Mikiya、Tamura Takashi、Hishida Asahi、Nagayoshi Mako、Nagase Mitsuo、Ooyama Keiko、Ooyama Hiroshi、Shinomiya Nariyoshi、Matsuo Hirotaka
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 34 ページ: 293～299
  • DOI: 10.1007/s13577-021-00485-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subtype-specific gout susceptibility loci and enrichment of selection pressure on ABCG2 and ALDH2 identified by subtype genome-wide meta-analyses of clinically defined gout patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Akiyoshi、Nakatochi Masahiro、Kawamura Yusuke、Yamamoto Ken、Nakaoka Hirofumi、et al.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 79 ページ: 657～665
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216644
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a dysfunctional splicing mutation in the SLC22A12/URAT1 gene causing renal hypouricaemia type 1: a report on two families (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Yusuke、Toyoda Yu、Ohnishi Takuma、Hisatomi Ryutaro、Higashino Toshihide、Nakayama Akiyoshi、Shimizu Seiko、Yanagi Masato、Kamimaki Isamu、Fujimaru Rika、Suzuki Hiroshi、Shinomiya Nariyoshi、Takada Tappei、Matsuo Hirotaka
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 59 ページ: 3988～3990
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa461
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of GLUT12/SLC2A12 as a urate transporter that regulates the blood urate level in hyperuricemia model mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Yu、Takada Tappei、Miyata Hiroshi、Matsuo Hirotaka、Kassai Hidetoshi、Nakao Kazuki、Nakatochi Masahiro、Kawamura Yusuke、Shimizu Seiko、Shinomiya Nariyoshi、Ichida Kimiyoshi、Hosoyamada Makoto、Aiba Atsu、Suzuki Hiroshi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 ページ: 18175～18177
  • DOI: 10.1073/pnas.2006958117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic dissection of 43 serum urate-associated loci provides multiple insights into molecular mechanisms of urate control (2020)
  • 著者名/発表者名: Boocock James、Leask Megan、Okada Yukinori、Matsuo Hirotaka、Kawamura Yusuke、et al.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 29 ページ: 923～943
  • DOI: 10.1093/hmg/ddaa013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 病型特異的な痛風関連遺伝子と適応進化の評価：臨床診断された痛風症例のゲノムワイド関連解析から (2021)
  • 著者名/発表者名: 中山昌喜, 中杤昌弘, 河村優輔, 山本健, 中岡博史, 清水聖子, 小山晃英, 栗木清典, 大山博司, 島ノ江千里, 釜野桜子, 前原一輝, 桐原真奈, 嶽崎俊郎, 松尾恵太郎, 鈴木貞夫, 若井建志, 岡田随象, 四ノ宮成祥, 松尾洋孝
  • 学会等名: 第31回日本疫学会学術総会
• [学会発表] 痛風・高尿酸血症の分子病態の解明に向けて:ゲノムワイド関連解析（GWAS）等を通じた遺伝統計学的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松尾洋孝, 高田龍平, 中杤昌弘, 中山昌喜, 大山博司, 長瀬満夫, 日高雄二, 清水徹, 岡田随象, 市田公美, 四ノ宮成祥
  • 学会等名: 第54回日本痛風・尿酸核酸学会総会
• [学会発表] Recent findings in clinico-genetics analyses for clinically-defined gout (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Nakatochi M, Nakayama A, Kawamura Y, Toyoda Y, Shimizu S, Takada T, Ichida K, Shinomiya N, Okada Y
  • 学会等名: European Crystal Network
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Subtype Genome-Wide Meta-Analyses of Clinically-Defined Gout Revealed Multiple Subtype-Specific Gout Loci and Enrichment of Selection Pressure on ABCG2 and ALDH2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Nakayama A, Nakatochi M, Yamamoto K, Nakaoka H, Shimizu S, Maehara K, Kirihara M, Koyama T, Hishida A, Shimizu T, Ooyama H, Nagase M, Shirai Y, Toyoda Y, Takada T, Kamatani Y, Ichida K, Wakai K, Inoue I, Okada Y, Shinomiya N, Matsuo H.
  • 学会等名: 22nd Asia Pacific League of Associations for Rheumatology (APLAR 2020)
  • 国際学会
• [学会発表] 尿酸トランスポーターURAT2/OAT10の機能低下は血清尿酸値および痛風リスクを低下させる (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中里沙, 東野俊英, 森本渓音, 中岡博史, 豊田優, 河村優輔, 清水聖子, 桐原真奈, 前原一輝, 中山昌喜, 大山博司, 清水徹, 田村高志, 鈴木洋史, 井ノ上逸朗, 四ノ宮成祥, 高田龍平, 松尾洋孝
  • 学会等名: 第5回トランスポーター研究会関東部会
• [学会発表] URAT2/OAT10の機能低下型ミスセンス変異は血清尿酸値と痛風リスクを共に低下させる (2020)
  • 著者名/発表者名: 桐原真奈, 東野俊英, 森本渓音, 中岡博史, 豊田優, 河村優輔, 清水聖子, 田中里沙, 森友理乃, 中山昌喜, 大山博司, 清水徹, 田村高志, 鈴木洋史, 井ノ上逸朗, 四ノ宮成祥, 高田龍平, 松尾洋孝
  • 学会等名: 第38回日本ヒト細胞学会学術集会
• [学会発表] URAT2/OAT10の機能低下型変異は血清尿酸値と痛風リスクの低下に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 桐原真奈, 東野俊英, 森本渓音, 中岡博史, 豊田優, 河村優輔, 清水聖子, 藤原慎, 堀江美音, 中山昌喜, 大山博司, 清水徹, 田村高志, 鈴木洋史, 井ノ上逸朗, 四ノ宮成祥, 高田龍平, 松尾洋孝
  • 学会等名: 第66回防衛衛生学会
• [学会発表] Subtype genome-wide meta-analyses of gout: novel gout risk loci and enrichment of selection pressure on ABCG2 and ALDH2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Nakayama A, Nakatochi M, Yamamoto K, Nakaoka H, Shimizu S, Kirihara M, Shimizu T, Ooyama H, Shirai Y, DanjohI, Hosomichi K, Kamatani Y, Kubo M, Ichida K, Wakai K, Inoue I, Okada Y, Shinomiya N, Matsuo H.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会