環境ストレス応答・ゲノム修復システムの破綻により発症する疾患の病態解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00629
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 荻 朋男 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80508317)
• 研究分担者: 光武 範吏 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (50404215) ; 真下 知士 東京大学, 医科学研究所, 教授 (80397554)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 環境ストレス・環境変異原 / DNA修復・転写共役修復 / ゲノムインスタビリティ / DNA修復欠損性疾患 / がん・老化関連疾患

研究実績の概要

環境ストレスの多くは、生物の遺伝情報が格納されるゲノムDNAに損傷を誘発する。DNA損傷は適切な遺伝子の発現を妨げることで、細胞機能の維持に障害をきたすと同時に、DNA合成を阻害し遺伝情報の劣化をもたらす。このため、環境ストレスへの過度な曝露は、老化や発がんを含む様々な疾患の発症と密接に関係する。本研究では、生体内外の環境に由来する様々なストレスに起因するDNA損傷に対する、DNA修復機構や環境ストレス応答機構の分子メカニズムの作動原理と、これらが障害されることで生じる生体影響について、トランスオミクス解析 (ゲノム/遺伝子発現/モデル動物/ヒト疾患症例)を用いた横断的な研究により理解を深め、関連するヒト疾患の病態解明を目指している。
環境ストレス応答機構の異常が疑われ、共通の臨床症状を示す疾患原因不明の日本人症例10例のオミクス解析の結果、2遺伝子 (ADH5とALDH2)同時機能欠損により発症する新規遺伝性疾患を特定した。本疾患はアルデヒド代謝異常により誘発されることが示されたほか、対象症例で同定された病的変異に相当する遺伝子変異を導入した疾患モデルマウスでは、患者で認められた種々の臨床症状に類似した表現型が観察されること、さらにALDH2の変異アレルの数により表現型の重篤度が規定されることが明らかになった。
この他にも、種々のモデルマウスの作製を進めており、予想外の表現型が観察されるなど、興味深い結果が得られつつある。引き続き、DNA修復機構・環境ストレス応答機構の異常により発症する疾患の病態解明を目指し研究を推進してゆく。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

DNA修復機構・環境ストレス応答機構の異常が疑われるものの疾患原因が不明である症例の収集と、オミクス解析による疾患原因の同定、疾患発症メカニズムの解明、病態調査に取り組み、アルデヒド代謝に関連する遺伝子ADH5とALDH2の同時異常により発症する遺伝性疾患を特定し、新規疾患概念としてAMeD症候群 (A: 造血不全、Me: 知的障害、D: 低身長・小頭症)を提唱した。さらに、モデルマウスの解析とヒト症例の検討から、ALDH2の変異アレルの数が症状の重篤度を規定していることも明らかにするなど、臨床診断や治療法の検討に資する知見の獲得にもつながっており、成果の社会還元の観点からも、本研究は順調に進行していると考えられる。また、新規疾患に関連するモデルマウスの作製に成功しており、本遺伝子改変マウスの病態解析を進めているほか、多種類のモデルマウスの作製と分子病態の検討を同時に実施しており、興味深い結果を得つつあることから、今後も順調に進展してゆくと期待される。さらに、DNA修復機構・環境ストレス応答機構に関するゲノム・分子生物学的解析についても着実に検討を重ねており、モデルマウスの成果と合わせて評価することで、これらの機構の異常により発症する疾患の分子病態の解明につながってゆくと期待される。以上より、本研究は順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

DNA修復機構・環境ストレス応答の検討のために作製した種々のモデルマウスについて、評価・検証を継続するほか、現在解析中の新規疾患関連のモデルマウスについても引き続き検討を進める。表現型解析だけでなく各種オミクス解析 (ゲノム・遺伝子発現解析やモデル細胞解析、ヒト症例との病態比較検討など)を活用することで、分子病態の解明に取り組む。これらにより、遺伝性ヒト疾患の病態理解につなげる。また、引き続き、DNA修復機構・環境ストレス応答システムの異常が疑われる疾患原因不明の症例収集を行い、ゲノム解析をはじめとしたトランスオミクス解析を用いた実験的アプローチにより、疾患原因の特定と原因変異の病原性の検証を進める。疾患原因が確定した症例については、環境ストレスと生体影響との関係性についての調査へ移行する。機能未知の疾患原因となる遺伝子変異が同定された場合には、分子・細胞生物学的解析のほか、当該モデルマウスを作製し病態解析を実施する。

研究成果

• [国際共同研究] Sussex Univ./GDSC(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: Sussex Univ./GDSC
• [国際共同研究] LUMC(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: LUMC
• [国際共同研究] CNR(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: CNR
• [雑誌論文] Expanding the phenotypic spectrum of ARCN1-related syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ritter AL, 他18名, Ogi T, 他21名, Izumi K.
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: 24 ページ: 1227～1237
  • DOI: 10.1016/j.gim.2022.02.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Whole-exome analysis of 177 pediatric patients with undiagnosed diseases. (2022)
  • 著者名/発表者名: Narita K, 他28名, Ogi T, Kojima S, Kaname T, Hasegawa T, Saitoh S, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 14589
  • DOI: 10.1038/s41598-022-14161-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expanding the phenotype of biallelic loss-of-function variants in the NSUN2 gene: Description of four individuals with juvenile cataract, chronic nephritis, or brain anomaly as novel complications. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Mizuno S, Morton J, Toyama M, Hara Y, Wasmer E, Lehmann A, Ogi T (責任著者).
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 185 ページ: 282～285
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61927
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Predominant cellular mitochondrial dysfunction in the TOP3A gene-caused Bloom syndrome-like disorder. (2021)
  • 著者名/発表者名: Jiang W, Jia N, Guo C, Wen J, Wu L, Ogi T (責任著者), Zhang H.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1867 ページ: 166106～166106
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2021.166106
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Digenic mutations in ALDH2 and ADH5 impair formaldehyde clearance and cause a multisystem disorder, AMeD syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oka Y, Hamada M, Nakazawa Y, 他37名, Ogi T (責任著者).
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 ページ: eabd7197
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd7197
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biallelic VPS35L pathogenic variants cause 3C/Ritscher-Schinzel-like syndrome through dysfunction of retriever complex (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Oka Y, Muramatsu H, Vasilev FF, Otomo T, Oishi H, Kawano Y, Kidokoro H, Nakazawa Y, Ogi T, Takahashi Y, Saitoh S.
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 57 ページ: 245～253
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2019-106213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Topoisomerase I-driven repair of UV-induced damage in NER-deficient cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Saha LK, Wakasugi M, Akter S, Prasad R, Wilson SH, Shimizu N, Sasanuma H, Huang SN, Agama K, Pommier Y, Matsunaga T, Hirota K, Iwai S, Nakazawa Y, Ogi T, Takeda S.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of USA 巻: 117 ページ: 14412～14420
  • DOI: 10.1073/pnas.1920165117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Digenic inheritanceにより発症するゲノム不安定性疾患の分子病態 -内因性アルデヒドによるDNA損傷と転写障害-. (2022)
  • 著者名/発表者名: 荻朋男.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] RPB1-K1268とUVSSA-K414位でのユビキチン化修飾は転写と共役したヌクレオチド除去修復機構に必要. (2021)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華.
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第64回大会
• [学会発表] 転写と共役したDNA修復機構にはRNAPIIのユビキチン化修飾が必須である. (2020)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華, 原雄一郎, 岡泰由, 小峯起, Diana van den Heuvel, 郭朝万, 大学保一, 磯野真由, 何予希, 嶋田繭子, 加藤香奈, 賈楠, 橋下悟, 田中都, 祖父江顕, 光武範吏, 菅波孝祥, 増田章男, 大野欽司, 中田慎一郎, 真下知士, 山中宏二, Martijn S. Luijsterburg, 荻朋男.
  • 学会等名: 第10回 名古屋大学医学系研究科・生理学研究所合同シンポジウム
• [学会発表] 次世代シークエンスデータ解析の効率を向上させる病原微生物予測パイプラインPATHDETの開発. (2020)
  • 著者名/発表者名: 堀場千尋, 原 雄一郎, 遠山美穂, 奥村俊彦, 鈴木高子, 鳥居ゆか, 川田潤一, 尾崎紀夫, 荻 朋男, 伊藤嘉規.
  • 学会等名: 第52回日本小児感染症学会総会・学術集会
• [学会発表] 「ゲノムの安定性維持機構の破綻による細胞影響から病態理解へ」ストレスの多さはゲノムから: 複製ストレス、転写ストレス、DNAダメージ. (2020)
  • 著者名/発表者名: 荻朋男, 村井純子.
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所HP
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/index.html
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所 発生遺伝分野HP
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/genetics/index.html
• [産業財産権] 造血不全、発育遅滞、高発がん性、精神機能障害のモデル動物 (2020)
  • 発明者名: 荻 朋男、岡 泰由
  • 権利者名: 東海国立大学機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2020-166756
• [産業財産権] 色素性乾皮症Ｆ群治療薬 (日本にのみ移行済み) (2020)
  • 発明者名: 荻朋男、中沢由華、小泉誠、小路貴生
  • 権利者名: 東海国立大学機構、第一三共株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2020/044768
  • 外国