| 研究課題/領域番号 |
20H00645
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| 研究機関 | 愛媛大学 |
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研究代表者 |
野見山 桂 愛媛大学, 沿岸環境科学研究センター, 准教授 (30512686)
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| 研究分担者 |
岩田 久人 愛媛大学, 沿岸環境科学研究センター, 教授 (10271652)
池中 良徳 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (40543509)
久保田 彰 帯広畜産大学, 畜産学部, 准教授 (60432811)
田上 瑠美 愛媛大学, 沿岸環境科学研究センター, 助教 (60767226)
江口 哲史 千葉大学, 予防医学センター, 講師 (70595826)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | PPCPs / 脳移行 / リスク評価 / 魚類 / in vivo曝露試験 / タンパク結合 / 生物濃縮係数 |
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| 研究実績の概要 |
医薬品・パーソナルケア製品に含まれる生理活性物質(PPCPs)は、環境水中から高頻度で検出されており、水生生物への悪影響が懸念されている。環境水中のPPCPsは、魚類体内に取り込まれた後、作用標的部位に移行することで影響を発現することから、魚類体内濃度や生物移行・残留性の理解が必要である。化学物質の移行・残留性の指標である生物濃縮係数（生物/環境水濃度比：BAF）を算出した結果、ハロペリドール(抗精神病剤)などの一部物質では10倍以上の種間差が得られた。PPCPsを含むイオン性化学物質は脂質への吸着に加え、タンパク質に結合することで血中に残留すると考えられる。その結合親和性に重要なタンパク質の立体構造は、生物種間で異なることが報告されている。そこで「本年度はPPCPsのタンパク結合の魚種間差は、魚種特異的なBAFの要因になり得る 」という仮説を立て検証を試みた。本研究では野生魚の血漿中PPCPs70種の定性・定量およびタンパク結合試験を実施し、移行・残留性およびタンパク結合親和性を解析した。
ハロペリドール（精神病治療剤）やセルトラリン（抗うつ剤）のBAFは、他の物質に比べ相対的に高値を示した。また、ハロペリドール、セルトラリン、クロルフェニラミン（抗ヒスタミン剤）、ジフェンヒドラミン（抗ヒスタミン剤）など15物質のBAFは10倍以上の魚種間差がみられた。そこで、タンパク結合親和性の指標であるタンパク-水分配係数(DPW)を算出し、BAFとの関連を解析した。種差がみられた物質では、BAFが高値を示す魚種ほど、DPWも高値を示す傾向がみられた。特に、クサフグでは塩基性物質のBAF、DPWがともに高値を示した。本研究により、タンパク結合親和性の魚種間差が、種特異的な生物濃縮係数の要因の一つであることが推察された。今後、タンパク結合親和性の魚種間差が生まれる要因の追究が必要である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、野生魚類を対象にしたPPCPsに代表されるイオン性環境汚染物質の脳移行と中枢神経毒性リスク評価を目指し、多様な魚類を対象にPPCPsの曝露と脳移行の実態を化学分析することで、FPMモデルを発展させた脳移行性予測モデルを構築を目的としている。
現在、そのために必要な多様な魚種の蓄積データ、脳移行性解析、環境水－魚血漿間分配式を用いた環境水から魚血漿の医薬品濃度を予測について順調に解析が進んでいる。また魚種による蓄積性の種差についてもその要因の解析が進んでいる。
また、ゼブラフィッシュやティラピア等のモデルフィッシュを用いた暴露試験による各エンドポイントのNOAELやMOEの解析も予定通り進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
環境水－魚血漿間分配式を用いた環境水から魚血漿の医薬品濃度を予測について順調に解析が進んでいるが、Key Eventに繋がるAOPを明らかにするための脳を標的とした統合オミクス解析の進展が必要である。今後、（トランスクリプトーム・ プロテオーム・メタボローム）を実施して遺伝子発現・シグナル経路・代謝経路を明らかにする必要がある。
当研究グループでは、Key Eventとして神経伝達物質の変化とそれに伴う毒性発現機序解明を重要視しているが、これと並行して誘導体化法を用いた高感度な神経伝達物質分析法の開発を進めている。今後はゼブラフィッシュを用いた生物濃縮係数の解析、発生毒性解析、神経伝達物質の変動と行動解析を進めていく予定である。ゼブラフィッシュの各モデルフィッシュでも解析を実施し、、魚類の血中濃度→脳移行性→KeyEventにつながる神経毒性発現機序での“共通性”と“種差”を解析する。
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