自己ナノ組織化プロドラッグの創製：癌免疫サイクルの矯正と癌治療への応用展開

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00657
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 秋田 英万 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (80344472)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 脂質様材料 / プロドラッグ / エンドソーム脱出

研究実績の概要

我々は、核酸創薬の実現に向けて、 細胞内環境に応答して生体膜バリアを突破し、自己崩壊する脂質様材料(ssPalm)を開発してきた。 本研究では、ssPalmから形成される脂質ナノ粒子に難水溶性薬物を統合し、①薬物同士が自発的にナノ粒子を形成し、②自らの力で体内・ 細胞内動態を制御し、③細胞内環境に応答して自己崩壊することで薬物を放出する『自己ナノ組織化プロドラッグ』を新たな製剤原理として提唱する。また、本分子を基盤とし、抗癌剤を用いない新たな癌のナノ医療技術を確立することを目的とする。
2020年度は、抗炎症薬であるデキサメタゾンの体内動態を制御することで、抗腫瘍活性が制御できることを見いだした。特に、イムノチェックポイント阻害剤との併用により、本阻害剤単独では効果を有さない癌腫においても抗腫瘍効果を発揮できることをみいだした。
また、本研究を通じて我々は、血中において薬物が安定にナノ粒子に保持されるためには、一定以上のlogP値が必要であることを見いだした。本知見をもとに、種々の薬物の疎水性を改変するための分子設計を施すことにより、より高い血中滞留性を獲得することに成功した。
また、一方で我々は、ssPalmから形成される脂質ナノ粒子に対して脂溶性薬物を統合するための新規材料としてのプロドラッグを開発した。本材料は、他の脂質やコレステロールと共にナノ粒子を形成することができたが、その粒子系制御の均一性に課題があった。そこで、同様の作用を有する、異なる脂溶性（cLogP値）をもつ薬物を用いて系統的なナノ粒子形成能の評価をおこなうと共に、さらに、ナノ粒子製造装置を導入し、連続流路内で調製することで、均一性の高いナノ粒子を開発することに成功した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

デキサメタゾンのナノ粒子化による体内動態制御により、抗腫瘍効果を得ることに成功したのみでなく、血中滞留性の観点から新規のプロドラッグを設計する上で重要な物理化学的特性を見いだした。また、本知見をもとに、脂溶性薬物のプロドラッグを合成し、ナノ粒子化することに成功している。

今後の研究の推進方策

今後は、本プロドラッグ搭載ナノ粒子について、薬理作用を解析するのみでなく、様々な核酸送達システムへと応用すべく、pH依存的な膜破壊活性（エンドソーム脱出効率の指標）について評価する。また、実際に核酸を搭載し、in vitro等での核酸導入活性について評価する。

研究成果

• [雑誌論文] Self-degradable Lipid-like Materials based on "Hydrolysis accelerated by the intraParticle Enrichment of Reactant (HyPER)" for Messenger RNA Delivery (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Takahashi T, Konishi M, Takata N, Gomi M, Shirane D, Miyama R, Hagiwara S, Yamasaki Y, Sakurai Y, Ueda K, Higashi K, Moribe K, Shinsho E, Nishida R, Fukuzawa K, Yonemochi E, Okuwaki K, Mochizuki Y, Nakai Y, Tange K, Yoshioka H, Tamagawa S, Akita H*
  • 雑誌名: Adv Funct Mater 巻: 30 ページ: 1910575
  • DOI: 10.1002/adfm.201910575
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vitamin E Scaffolds of pH-Responsive Lipid Nanoparticles as DNA Vaccines in Cancer and Protozoan Infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Maeta M, Miura N, Tanaka H, Nakamura T, Kawanishi R, Nishikawa Y, Asano K, Tanaka M, Tamagawa S, Nakai Y, Tange K, Yoshioka H, Harashima H, Akita H
  • 雑誌名: Mol Pharm 巻: 17 ページ: 1237-1247
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b01262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silencing of VEGFR2 by RGD-modified lipid nanoparticles enhanced the efficacy of anti-PD-1 antibody by accelerating vascular normalization and infiltration of T cells in tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: Cho R, Sakurai Y, Jones HS, Akita H, Hisaka A, Hatakeyama H
  • 雑誌名: Cancers 巻: 2 ページ: 3630
  • DOI: 10.3390/cancers12123630
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 細胞内環境に応答する脂質様材料ssPalmが拓くマルチ創剤基盤～低分子デリバリーからRNA創薬まで～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 秋田 英万
  • 学会等名: 薬物動態談話会 第43年会
  • 招待講演
• [学会発表] ssPalmが拓くRNA創剤基盤 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秋田 英万
  • 学会等名: JBA“未来へのバイオ技術”勉強会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞内環境に応答性を示す脂質様材料を基盤としたRNA創剤 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秋田 英万
  • 学会等名: 量子ナノ医療研究センター シンポジウム 「コロナウイルス感染症とナノメディシン」
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子・核酸創薬を加速する環境応答性脂質様材料ssPalmの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秋田 英万
  • 学会等名: 第36回日本DDS学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 環境応答性脂質様材料を基盤としたmRNA導入技術の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秋田 英万、田中浩揮
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第35年会
  • 招待講演
• [学会発表] 人工mRNAベクターを基盤とするT細胞エンジニアリング技術の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三山 亮、田中 浩揮、中井 悠太、櫻井 遊、玉川 晋也、丹下 耕太、秋田 英万
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第35年会
• [学会発表] 抗炎症薬搭載ナノ粒子による脾臓を標的とした新規がん治療戦略の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 土井 瑞貴、大東 昂良、田中 浩揮、三浦 尚也、櫻井 遊、秋田 英万
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第35年会
• [学会発表] エマルション型ナノ粒子製剤における薬物の疎水性が血中動態に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 土井瑞貴、田中浩揮、櫻井遊、秋田英万
  • 学会等名: 第36回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] 抗腫瘍免疫の正常化を目的とした脾臓の炎症環境の改善：RISET療法の提唱 (2020)
  • 著者名/発表者名: 土井瑞貴、大東昂良、田中浩揮、三浦尚也、櫻井遊、秋田英万
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会