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核酸分解酵素(RNaseH)依存型アンチセンス核酸(ASO)は、RNA を標的とする治療薬である。しかし、ミスマッチを含む二重鎖への作用であるオフターゲット効果をはじめとした安全性上の課題が汎用を妨げている。本研究では、オフターゲット効果の回避に向け、非標準糖部構造への固定化によるひずみと、メチレンを系統的に挿入するゆるみを利用して、核酸分解酵素とASOとの複合体形成における相互作用の重要部位を見出した。これらの成果により、完全相補な二重鎖のみを高い選択性をもって分解する化学修飾の開発を可能にする方法論の構築に成功した。
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