| 研究課題/領域番号 |
20H03139
|
|---|
| 研究機関 | 北海道大学 |
|---|
研究代表者 |
滝口 満喜 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (70261336)
|
|---|
| 研究分担者 |
村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
山崎 淳平 北海道大学, 獣医学研究院, 特任准教授 (20732902)
池中 良徳 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (40543509)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| キーワード | 肝細胞癌 / 副腎肝臓連関 / 網羅的ステロイドホルモン測定 / エピゲノム変異 / 副腎皮質機能亢進症 |
|---|
| 研究実績の概要 |
我々の過去の研究により、ステロイドホルモン産生過剰を病態とする副腎皮質機能亢進症は犬の肝細胞癌の発症リスクとなりうることが示された。そこで犬肝細胞癌の多段階発癌メカニズム、①ステロイドホルモン過剰による肝細胞障害、②長期的なステロイド曝露による肝細胞内での炎症蓄積、そして③エピゲノム変異による癌化、を提唱するに至った。
本研究の初年度である本年は、多段階発癌メカニズムの出発点となるステロイドホルモン過剰の病態を明らかにすることを目指し、液体クロマトグラフィタンデム質量分析計（LC-MS/MS）による副腎皮質ホルモンの網羅的測定を行った。肝細胞癌症例13例、副腎皮質機能亢進症症例17例、併発症例12例、非副腎疾患症例9例の4群において副腎皮質で産生される主要ホルモン9種類の測定を行った。しかし、測定対象とした副腎で産生される9種類のホルモンには、疾患特異的なパターンもしくは疾患群間が認められなかった。ステロイドホルモンの網羅的解析と並行して肝臓癌組織のエピゲノム変異解析も行った。まずは正常肝臓5検体、実験的ステロイドホルモン誘発性脂肪肝5検体、肝細胞癌12検体を対象にDNAメチル化解析を行った。その結果、正常肝臓および実験的ステロイドホルモン誘発性脂肪肝の間にはエピゲノム変異は認められなかった。一方で肝細胞癌のDNAメチル化パターンは正常肝臓および実験的ステロイドホルモン誘発性脂肪肝と異なることが確認された。
本年度の研究では副腎皮質ホルモンの網羅的測定が安定的に実施できるようになり、より多くのステロイドホルモンや代謝産物へと測定対象を広げていくことが可能となった。また、肝細胞癌に疾患特異的なエピゲノム変異のあることが確認され、今後の肝細胞癌の発癌メカニズム研究に貢献できる。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
初年度に計画していた副腎皮質で産生される主要なステロイドホルモン測定が進んだ。一方、エピゲノム変異解析は肝細胞癌症例ならびに正常肝臓、実験的ステロイド誘発性肝臓において検討ができたものの、副腎皮質機能亢進症併発型肝細胞癌症例での検討が十分に行えなかった。
|
| 今後の研究の推進方策 |
副腎皮質で産生される主要なステロイドホルモンに疾患特異的なパターンが見いだせていないことから、次年度にはさらに検索対象を拡大して網羅的解析を行い、疾患に関連する因子を探索する。エピゲノム変異解析においては、副腎皮質機能亢進症併発型肝細胞癌症例の症例数を増やすとともに、腫瘍組織ならびに腫瘍近傍の正常組織での比較検討を行う予定である。
|
