| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、申請者らが同定した犬膀胱癌のBraf遺伝子異常およびエピジェネティック異常に着目し、それらによる抗腫瘍免疫抑制機序の解明とそれらの阻害による複合免疫療法の有効性の検証である。
今年度は多数の成果が得られた。一つ目は、犬膀胱癌細胞株に対して細胞傷害効果を有するエピジェネティクス調節薬であるプロテアソーム阻害薬の抗腫瘍機序を検証し、アポトーシス誘導によるものであることを明らかにした。さらに、アポトーシス誘導による細胞死の過程で、抗原提示細胞活性化作用を有するeat me signalが発現し、免疫増強作用を有することを発見した。二つ目はBraf遺伝子異常により発現誘導されることを同定しているインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ1(IDO1)について、発現誘導機序に関連する分子として想定している受容体に対する解析を行なった。標的受容体に対する阻害薬およびsiRNAを用いたLoss of function assayにより、犬膀胱癌においてIDO1の恒常的な発現誘導を担う機序を同定することに成功した。三つ目は本学臨床試験委員会において本臨床試験計画が承認された。附属動物医療センターにてIDO1阻害薬の臨床試験を開始し、予定通りの症例組み入れが進んでいる。現在もIDO1阻害薬の投与を継続しているため、途中評価ではあるが、犬膀胱癌に対するIDO1阻害薬の臨床的な安全性および有効性を確認することできた。本結果はIDO1阻害薬が犬膀胱癌に対する新たな治療法になることを実証し、獣医療の発展といった社会還元に成功した本研究の大きな成果の一つである。四つ目はIDO1阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬の併用効果について、犬膀胱癌細胞株および犬免疫細胞の共培養系の確立が完了し、検証を行った。その結果、両薬剤の相乗的な抗腫瘍効果が得られた。
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