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近年、がんの再発・転移・治療抵抗性の原因としてがん幹細胞が注目されているが、幹細胞性維持の分子機構が十分に解明されておらず、がん幹細胞を標的とした創薬は実現していない。本研究の目的は、「がん幹細胞性」維持機構への理解を深めることで、創薬実現への足がかりにすることである。
申請者はこれまでに、様々ながん細胞株でSET発現を抑制してシグナル伝達機構への影響を解析してきた。これまで解析したほとんどの細胞株で、SET発現抑制はc-MycもしくはE2F1のタンパク質分解を誘導することで幹細胞性を低下させた。一方で、c-MycにもE2F1にも影響せずに幹細胞性が低下する細胞株も存在した。そこで、この細胞株でtranscriptome解析を行ったところ、SET発現抑制はキナーゼXの下流のシグナルとエピジェネティックな制御に関係するタンパク質Yの機能を抑制することが明らかになった。SET発現抑制はタンパク質Yのタンパク質安定性を低下させたが、興味深いことにこの現象は遺伝子Zが欠損した細胞株に限定された。本研究成果は、現在論文投稿準備中である。
また、膵臓がんにおいて、SET発現抑制と併用効果を示す阻害剤を同定するため、薬物依存的にSET発現が低下する膵臓がん細胞株を樹立した。Transcriptome解析とパブリックデータから、タンパク質Aの関与を予想し、Aに対する阻害剤BとSET発現抑制の併用効果を検討したところ、相乗効果を示すことが明らかにあった。しかし、タンパク質Aの発現を抑制しても同様の効果は認められず、SET発現抑制との併用効果は阻害剤Bの主作用によるものではないと予測された。現在、阻害剤BとSET発現抑制の併用効果の分子機構を解析している。
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