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2021 年度 実績報告書

トランスファーRNA修飾の破綻による小頭症と精神遅滞の発症機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20H03187
研究機関熊本大学

研究代表者

中條 岳志  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50788578)

研究分担者 富澤 一仁  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40274287)
魏 范研  東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90555773)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
キーワードtRNA修飾 / ウイルス / HIV-1
研究実績の概要

ウイルス増殖におけるtRNA修飾の役割を明らかにする研究として、当初計画の仮説通りの結果を得られなかったために代わりに実施したHIV-1増殖における宿主tRNA修飾の研究が、大学院生の尽力により大きく花開いた。この研究では、(1) HIV-1ゲノムRNA複製における逆転写が適切な位置で止まるためには宿主リジンtRNAの58位のm1A修飾が必要であること、(2) 状況によっては宿主リジンtRNAの54位のm5Um修飾も逆転写の適切な位置での停止に重要であること、(3) 宿主tRNAの58位のm1A修飾酵素は宿主細胞におけるHIV-1タンパク質の蓄積にも重要であること、(4) ヒトtRNAの58位のm1A修飾が54位のm5U修飾の導入に重要であることを見出した。この成果は、Nucleic Acids Research誌で公開された。
また、当初の計画とは異なるが、ジカウイルス感染における細胞内修飾ヌクレオシドの役割を所属研究室が明らかにした。この研究では、細胞内RNAが分解されて生じた修飾ヌクレオシドモノマーは、ENT1、ENT2というトランスポーターにより細胞外に積極的に排出されることと、細胞内の修飾ヌクレオシドモノマーがジカウイルスの増殖を促進することを明らかにした。これは分担者である魏教授と大学院生が主に進めた研究であり、この成果はRNA Biology誌で公開された。
さらに、あるtRNA修飾酵素の全身ノックアウトマウスが胚性致死であることと、この遺伝子の心臓特異的ノックアウトマウスでは、週齢が上がり中年になると若齢時(14週)よりも心臓の異常が進展していることを報告する論文をリバイス中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の仮説通りには研究が進行しなかったが、密接に関連したウイルス増殖における宿主RNA修飾の研究が進展し、2報の論文に結実して公開できた。

今後の研究の推進方策

本プロジェクトのコンセプトである、tRNA修飾の生体機能と関連疾患の発症機構を引き続き探究する。特に、RNA修飾病の中で最も原因変異遺伝子数が多い知的障害について、その発症機構を新たに解明する。具体的には、現在解析中の知的障害モデルノックアウトマウスの解析を実施する。加えて、別のtRNA修飾酵素のノックアウトマウスを作製して解析する。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Resistance to chemical carcinogenesis induction via a dampened inflammatory response in naked mole-rats2022

    • 著者名/発表者名
      Oka K、Fujioka S、Kawamura Y、Komohara Y、Chujo T、Sekiguchi K、Yamamura Y、Oiwa Y、Omamiuda-Ishikawa N、Komaki S、Sutoh Y、Sakurai S、Tomizawa K、Bono H、Shimizu A、Araki K、Yamamoto T、Yamada Y、Oshiumi H、Miura K
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 5 ページ: 287

    • DOI

      10.1038/s42003-022-03241-y

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cooperative methylation of human tRNA3Lys at positions A58 and U54 drives the early and late steps of HIV-1 replication2021

    • 著者名/発表者名
      Fukuda Hiroyuki、Chujo Takeshi、Wei Fan-Yan、Shi Sheng-Lan、Hirayama Mayumi、Kaitsuka Taku、Yamamoto Takahiro、Oshiumi Hiroyuki、Tomizawa Kazuhito
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Research

      巻: 49 ページ: 11855~11867

    • DOI

      10.1093/nar/gkab879

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Export of RNA-derived modified nucleosides by equilibrative nucleoside transporters defines the magnitude of autophagy response and Zika virus replication2021

    • 著者名/発表者名
      Shi Sheng-Lan、Fukuda Hiroyuki、Chujo Takeshi、Kouwaki Takahisa、Oshiumi Hiroyuki、Tomizawa Kazuhito、Wei Fan-Yan
    • 雑誌名

      RNA Biology

      巻: 18 ページ: 478~495

    • DOI

      10.1080/15476286.2021.1960689

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] How does transfer RNA methylation deficiency cause intellectual disability?2021

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Chujo
    • 学会等名
      KAIST - Kumamoto University Joint Invited Speaker Seminar Series
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Cooperative methylation of human tRNA3Lys at positions A58 and U54 drive the early and late steps of HIV-1 replication2021

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Chujo
    • 学会等名
      第22回日本RNA学会年会
  • [学会発表] How can tRNA methylation dysfunction cause intellectual disability? And how can we cure the disease?2021

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Chujo
    • 学会等名
      1st International Symposium of the CMHA
    • 国際学会
  • [備考] HIVは宿主(ヒト)のRNA修飾を悪用して感染・増殖する-新しい戦略の抗ウイルス薬の開発に期待-

    • URL

      https://www.jst.go.jp/pr/announce/20211013/index.html

  • [備考] HIVは宿主(ヒト)のRNA修飾を悪用して感染・増殖する-新しい戦略の抗ウイルス薬の開発に期待-

    • URL

      https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20211013

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公開日: 2022-12-28  

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