| 研究実績の概要 |
本研究では、bisecting GlcNAc、beta1,6分岐の2つのN型糖鎖構造が標的タンパク質選択的に発現する機構、bisecting GlcNAcがタンパク質のリソソーム移行を抑制する機構を解明し、これらの糖鎖を合成するGnT-III, GnT-Vの阻害剤をデザインする。具体的には、1) 特異的レクチンを用いた標的糖タンパク質の網羅的同定、2) bisecting GlcNAcのリソソーム移行を制御する分子の同定、3) 構造をもとにしたGnT-Vのタンパク質選抜機構の解明、4) GnT-III, GnT-Vの阻害剤の開発、の4つの項目で研究を推進する。1)については、L4-PHAレクチンビーズを用いて腎臓より2つの主要な標的糖タンパク質の同定に成功し、論文を準備している。さらに、GnT-IIIの腎臓での基質タンパク質の同定に成功し、KOマウスにおけるレニンアンジオテンシン系の異常を確認している。3)では、GnT-Vの細胞内活性が分泌により制御されていることを新たに発見した(Hirata et al., Commun. Biol.)。また、GnT-Vが細胞外小胞(sEV)中に濃縮されていること、sEV中のGnT-Vが活性を保持した状態で受け手細胞に伝達され、糖鎖を改変することを世界で初めて見出した(Hirata et al., iScience)。さらに、類縁酵素であるGnT-IVについて、動物のN型糖鎖分岐酵素では初めて、C末端にレクチンドメインを持つことを見出し、本ドメインの糖鎖結合性や触媒活性への関与を明らかにした(Nagae et al., Commun. Biol.)。また、GnT-IVaおよびGnT-IVbの2つのアイソザイムについて、糖タンパク質選択性が異なることを発見した(Osada et al., J. BIol. Chem.)。
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