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2022 年度 実績報告書

アミロイド核生成を誘起するタンパク質集合動態の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20H03224
研究機関神戸大学

研究代表者

茶谷 絵理  神戸大学, 理学研究科, 准教授 (00432493)

研究分担者 大橋 祐美子  神戸大学, 理学研究科, 特別研究員(RPD) (10422669)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
キーワード蛋白質 / アミロイド / 中間体 / 準安定 / ミスフォールディング
研究実績の概要

アミロイド線維の核形成は、アミロイドーシスの発症を決定づける重要な初期プロセスであると考えられる。本研究では、核が出現するまでにタンパク質分子がどのように集合し構造変化を経るのかを解明するために、核形成より先に生成する準安定なタンパク質集合構造(核前駆体)を捕らえ、構造特徴、生成プロセス、およびアミロイド核構造への転移の解析を行う。さらに核前駆体を生成するタンパク質が持つ構造やアミノ酸配列の特徴、さらに外部因子により与えられる影響を検討し、核前駆体が生成するために必要な条件や核前駆体が備えるべき構造的特徴を明らかにする。これらを通して疾病が発症する直前のタンパク質分子の動態を総合的に理解することを目的とする。
令和4年度は、インスリン由来ペプチドの核前駆体形成機構について、解析結果を論文にまとめた。さらに、タウ、αシヌクレイン、Sup35NMでの核前駆体観察を前年度に引き続き進め、タウについては酸化環境においてジスルフィド結合形成が進行すると凝集経路が変わることを、αシヌクレインについては、プロトフィブリル様の核前駆体が存在することを確認した。さらに、Sup35NMの液滴状集合体からアミロイド線維が形成することを観察し解析を進めた。また、低分子熱ショックタンパク質の一種であるαBクリスタリンが、インスリン由来ペプチドの核前駆体に結合しサイズ発達を顕著に抑制する様子を捉え、光散乱や小角X線散乱、電子顕微鏡観察による経時追跡を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

インスリンとインスリン由来ペプチドで得られた結果を糸口として、疾患に関わるタンパク質へと対象を拡張する段階へと進んでおり、様々なタンパク質に共通した核前駆体を経由したアミロイド核形成の機構を見出しつつある。以前から、多くの研究でオリゴマーやプロトフィブリルがアミロイド線維形成反応初期に生成することが指摘されてきたが、研究の進展により、これらの分子種がアミロイド線維の核形成中間体として機能する場合の集合プロセスや役割に対しての理解が進展した。また、核前駆体が低分子熱ショックタンパク質の凝集阻害ターゲットであることは、核前駆体に注目する意義を強く示す。一方で、核前駆体から線維への転移の仕組みに関しては、依然として追跡が困難である。打開策となるような解析手段を考案する必要性を感じている。

今後の研究の推進方策

今後も病因性タンパク質やペプチドを解析対象をとした研究を展開し、アミロイド線維核形成機構の本質的理解を目指す。タンパク質凝集反応の定量的な追跡は難しいと考えられてきたが、タウやαシヌクレインでは動的光散乱や小角X線散乱を用いるとサイズ発達を追えそうである。そこで、経時的なサイズおよび形状変化の追跡を継続し、タンパク質分子レベルでの核形成メカニズムの明確化を目指してインスリンで構築した凝集モデルの適用可否を次のステップとして検証したいと考えている。さらに、液液相分離により形成されるドロプレットは細胞内でのアミロイド核形成の主要な反応場である可能性が指摘されている。本研究でも、ドロプレットから凝集開始し核前駆体に相当する構造が生成する様子を捉え、生体内で進行するアミロイド核形成の実態の理解を目指す。

  • 研究成果

    (38件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (31件) (うち国際学会 8件、 招待講演 12件)

  • [国際共同研究] ザガジグ大学(エジプト)

    • 国名
      エジプト
    • 外国機関名
      ザガジグ大学
  • [国際共同研究] オーストラリア国立大学(オーストラリア)

    • 国名
      オーストラリア
    • 外国機関名
      オーストラリア国立大学
  • [国際共同研究] 台湾国立陽明交通大学(台湾)

    • 国名
      その他の国・地域
    • 外国機関名
      台湾国立陽明交通大学
  • [雑誌論文] Two-stage optical trapping and assembling of protein at air/solution interface2023

    • 著者名/発表者名
      Po-Wei Yi, Wei-Hsiang Chiu, Shuichi Toyouchi, Roger Bresoli-Obach, Johan Hofkens, Eri Chatani, Yoichiroh Hosokawa, Teruki Sugiyama, Hiroshi Masuhara
    • 雑誌名

      Appl. Phys. Express

      巻: 16 ページ: 25501

    • DOI

      10.35848/1882-0786/acb3ab

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Tracking the structural development of amyloid precursors in the insulin B chain and the inhibition effect by fibrinogen2022

    • 著者名/発表者名
      Naoki Yamamoto, Rintaro Inoue, Yoshiteru Makino, Hiroshi Sekiguchi, Naoya Shibayama, Akira Naito, Masaaki Sugiyama, Eri Chatani
    • 雑誌名

      J. Phys. Chem. B

      巻: 126 ページ: 10797-10812

    • DOI

      10.1021/acs.jpcb.2c05136

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pathway dependence of the formation and development of prefibrillar aggregates in insulin B chain2022

    • 著者名/発表者名
      Yuki Yoshikawa, Keisuke Yuzu, Naoki Yamamoto, Ken Morishima, Rintaro Inoue, Masaaki Sugiyama, Tetsushi Iwasaki, Masatomo So, Yuji Goto, Atsuo Tamura, Eri Chatani
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 27 ページ: 3964

    • DOI

      10.3390/molecules27133964

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Multistep growth of amyloid intermediates and its inhibition toward exploring therapeutic way: A case study using insulin B chain and fibrinogen2022

    • 著者名/発表者名
      Naoki Yamamoto, Eri Chatani
    • 雑誌名

      Biophys. Physicobiol.

      巻: 19 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1021/acs.jpcc.1c05796

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Two-stage optical trapping mechanism of protein at its air/solution interface2023

    • 著者名/発表者名
      Po-Wei Yi, Wei-Hsiang Chiu, Shuichi Toyouchi, Roger Bresol-Obach, Johan Hofkens, Eri Chatani, Yoichiroh Hosokawa, Teruki Sugiyama, and Hiroshi Masuhara
    • 学会等名
      第70回応用物理学会春季学術講演会
    • 招待講演
  • [学会発表] アミロイド前凝集体を標的とした分子シャペロンαB-クリスタリンの線維形成阻害様式2023

    • 著者名/発表者名
      茶谷絵理、國尾祐貴、柚佳祐、山本直樹、守島健、奥田綾、井上倫太郎、杉山正明、Junna Hayashi、John A. Carver
    • 学会等名
      第14回 タンパク質の異常凝集とその防御・修復機構に関する研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] アミロイド核形成段階におけるオリゴマーおよびプロトフィブリルの形成機構2023

    • 著者名/発表者名
      柚佳祐、今村比呂志、野崎拓郎、藤井悠生、守島健、奥田綾、井上倫太郎、杉山正明、茶谷絵理
    • 学会等名
      第14回 タンパク質の異常凝集とその防御・修復機構に関する研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] アミロイド線維の核形成メカニズムの解明2023

    • 著者名/発表者名
      茶谷絵理
    • 学会等名
      第14回ナノ・マイクロ計測化学セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Study of oligomer and protofibril mediated amyloid nucleation: Mechanistic insights from insulin and its B chain2023

    • 著者名/発表者名
      Eri Chatani
    • 学会等名
      JSPS Core to Core Program and Technical University of Munich Joint Meeting: Amyloid Symposium Munich 2023
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] トランスサイレチン49-127断片のアミロイド線維化反応の特徴と変異効果2022

    • 著者名/発表者名
      中尾星哉、柚佳祐、松村美里、大橋祐美子、茶谷絵理
    • 学会等名
      若手フロンティア研究会2022
  • [学会発表] ドデシル硫酸ナトリウムによるα-Synucleinの初期凝集体の捕捉と観察2022

    • 著者名/発表者名
      北野さくら、柚佳祐、笹田航、木村哲就、茶谷絵理
    • 学会等名
      若手フロンティア研究会2022
  • [学会発表] Mechanisms of oligomer and protofibril formation suggested through studies of insulin and its B chain2022

    • 著者名/発表者名
      Eri Chatani
    • 学会等名
      JSPS Core-to-Core Program and University of Wollongong Joint meeting: Protein aggregation, proteostasis and crocodiles
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Local conformation of intrinsically disordered regions of Sup35 produces temperature sensitivity of liquid-liquid phase separation2022

    • 著者名/発表者名
      Yumiko Ohhashi, Suguru Nishinami, Kentaro Shiraki, and Eri Chatani
    • 学会等名
      Proteostasis & Disease Symposium 2022
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Amyloid fibril formation of transthyretin induced by fragmentation2022

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Yuzu, Misato Matsumura, Naoki Yamamoto, Masatomo So, Keiichi Yamaguchi, Yuji Goto, and Eri Chatani
    • 学会等名
      Proteostasis & Disease Symposium 2022
    • 国際学会
  • [学会発表] Formation of two types of tau oligomers depending on redox conditions2022

    • 著者名/発表者名
      Ayumi Masui, Keisuke Yuzu, Keiichi Yamaguchi, Yuji Goto, Yasushi Kawata, and Eri Chatani
    • 学会等名
      Proteostasis & Disease Symposium 2022
    • 国際学会
  • [学会発表] Conformational transitions of amyloid fibrils during cross-seeding2022

    • 著者名/発表者名
      Eri Chatani, Keisuke Yuzu, Naoki Yamamoto, Masahiro Noji, Masatomo So, Yuji Goto, Tetsushi Iwasaki, and Motonari Tsubaki
    • 学会等名
      Proteostasis & Disease Symposium 2022
    • 国際学会
  • [学会発表] The chaperone function of αB-crystallin through the formation of a complex with the amyloid precursor of the insulin B-chain2022

    • 著者名/発表者名
      Yuki Kokuo, Keisuke Yuzu, Naoki Yamamoto, Ken Morishima, Rintaro Inoue, Masaaki Sugiyama, Junna Hayashi, John A. Carver, and Eri Chatani
    • 学会等名
      Proteostasis & Disease Symposium 2022
    • 国際学会
  • [学会発表] アミロイド線維の発生と伝播の分子機構2022

    • 著者名/発表者名
      茶谷絵理
    • 学会等名
      奈良先端科学技術大学院大学CDG共催光ナノセミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Liquid-liquid phase separation and amyloid formation of Sup35 from four different yeast species2022

    • 著者名/発表者名
      大橋祐美子、西奈美卓、白木賢太郎、茶谷絵理
    • 学会等名
      第60回日本生物物理学会年会
  • [学会発表] トランスサイレチン断片のアミロイド線維形成2022

    • 著者名/発表者名
      柚佳祐、松村美里、山本直樹、宗正智、山口圭一、後藤祐児、茶谷絵理
    • 学会等名
      第60回日本生物物理学会年会
  • [学会発表] Cooperative optical trapping dynamics of two proteins at solution surface2022

    • 著者名/発表者名
      Wei-Hsiang Chiu, Po-Wei Yi, Shuichi Toyouchi, Yoichiroh Hosokawa, Roger Bresol-Obach, Johan Hofkens, Eri Chatani, and Hiroshi Masuhara
    • 学会等名
      第82回応用物理学会秋季学術講演会
  • [学会発表] Study on solvent conditions of prion protein droplet formation for amyloid nucleation analysis2022

    • 著者名/発表者名
      Taiki Ozawa, Suguru Nishinami, Shunsuke Tomita, Yumiko Ohhashi, Motohiro Kasuya, Eri Chatani, Yoko Maruyama, Kentaro Shiraki, Akihide Hibara, and Mao Fukuyama
    • 学会等名
      令和4年度化学系学協会東北大会
  • [学会発表] 近赤外分光法を用いた,タンパク質の2次構造変化に伴う水分子の水素結合ネットワークの変化についての分析2022

    • 著者名/発表者名
      石垣美歌、加藤慎基、茶谷絵理
    • 学会等名
      日本分析化学会第69年会
  • [学会発表] Fluorescence imaging and Raman spectral analyses of optically evolved assembling of lysozyme at air/solution interface2022

    • 著者名/発表者名
      Po-Wei Yi, Shuichi Toyouchi, Wei-Hsiang Chiu, Roger Bresol-Obach, Johan Hofkens, Eri Chatani, Ryohei Yasukuni, Yoichiroh Hosokawa, Teruki Sugiyama, and Hiroshi Masuhara
    • 学会等名
      2022年光化学討論会
  • [学会発表] アミロイド線維の形成-核生成と伝播-の機構解明2022

    • 著者名/発表者名
      茶谷 絵理
    • 学会等名
      広島大学 第25回RcMcD融合研究セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] トランスサイレチン49-127断片のアミロイド線維化反応における塩の影響2022

    • 著者名/発表者名
      中尾星哉、柚佳祐、松村美里、大橋祐美子、茶谷絵理
    • 学会等名
      第22回日本蛋白質科学会年会
  • [学会発表] アミロイド線維形成におけるαシヌクレインの初期凝集機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      北野さくら、柚佳祐、笹田航、木村哲就、茶谷絵理
    • 学会等名
      第22回日本蛋白質科学会年会
  • [学会発表] タウのアミロイド線維形成に対する酸化還元状態の影響2022

    • 著者名/発表者名
      益井歩未、柚佳祐、山口圭一、後藤祐児、河田康志、茶谷絵理
    • 学会等名
      第22回日本蛋白質科学会年会
  • [学会発表] 低分子熱ショックタンパク質であるαB-クリスタリンはインスリンB鎖のアミロイド前駆体と複合体を形成し,成長を阻害する2022

    • 著者名/発表者名
      國尾祐貴、柚佳祐、山本直樹、Junna Hayashi、John A. Carver、守島健、井上倫太郎、杉山正明、茶谷絵理
    • 学会等名
      第22回日本蛋白質科学会年会
  • [学会発表] 断片化したトランスサイレチンのアミロイド線維形成2022

    • 著者名/発表者名
      柚佳祐、松村美里、山本直樹、宗正智、山口圭一、茶谷絵理
    • 学会等名
      第22回日本蛋白質科学会年会
  • [学会発表] Sup35天然変性領域の局所構造が液-液相分離の環境応答性を決定する2022

    • 著者名/発表者名
      大橋祐美子、西奈美卓、白木賢太郎、茶谷絵理
    • 学会等名
      第22回日本蛋白質科学会年会
  • [学会発表] 液液相分離相からのアミロイド形成速度のサイズ依存2022

    • 著者名/発表者名
      福山真央、西奈美卓、冨田峻介、大橋祐美子、粕谷素洋、茶谷絵理、丸山洋子、白木賢太郎、火原彰秀
    • 学会等名
      化学とマイクロ・ナノシステム学会 第45回研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] マイクロサイズプリオンタンパク質集合液滴中からのアミロイド核生成速度解析2022

    • 著者名/発表者名
      福山真央、西奈美卓、冨田峻介、大橋祐美子、粕谷素洋、茶谷絵理、白木賢太郎、火原 彰秀
    • 学会等名
      第82回分析化学討論会
  • [学会発表] Investigating protein assembly in the nucleation of amyloid fibrils2022

    • 著者名/発表者名
      Eri Chatani
    • 学会等名
      Molecular Basis of Proteinopathies
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] アミロイド線維形成の初期に伴うタンパク質の集合・動態2022

    • 著者名/発表者名
      茶谷絵理
    • 学会等名
      松ヶ崎サイエンスフォーラム
    • 招待講演

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公開日: 2023-12-25  

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