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ほ乳類の血液などの体液はタンパク質が潤沢に循環している。しかしその品質管理機構はよくわかっていなかった。申請者は細胞外シャペロンが細胞外の変性タンパク質を選択的に捉え、細胞が取込み分解する経路があることを発見した。本課題ではこの分解経路の哺乳類における生理的重要性の解明を主に進めることで、細胞外タンパク質分解の生理的役割を解き明かし、細胞外タンパク質恒常性システムとして、世界に先駆けた新規分野の確立を進める。
本年度は、同定した新規細胞外シャペロンの解析を続けた。その一つCRED1と名付けた新規シャペロンの、受容体候補を調べたところ、細胞膜表面の糖鎖が関与していることがわかった。さらにCRED1とCRED2は全く異なるタンパク質であるが、両者ともエンドサイトーシスには細胞膜表面のある種の糖鎖を利用していることが示唆された。さらに
CRED1の基質認識部位を同定するために疎水性領域を、立体構造から抽出し、疎水性変異体解析から、いくつかの疎水性アミノ酸群をもつ領域が基質認識に関与していることも示唆された。これらの結果から、CRED1は変性タンパク質を直接認識し、リソソーム分解へ導く働きを持つ、新規の細胞外シャペロンであることを強く示唆された。
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