研究課題
科学的表現の日本語にして 本研究では「精子DNA損傷の種類や頻度」と「卵子のDNA修復能力」の相互の関係が産仔に及ぼす影響を明らかにするために、特定のDNA修復機構を欠損させたメスマウスと酸化剤を投与したオスマウスを用いた交配実験、および生殖細胞変異の解析を行った。その結果、母マウスが野生型の場合およびMsh2 (DNAミスマッチ修復）欠損、Mutyh (塩基除去修復)欠損の場合には、オスの酸化剤投与の影響は顕著には観察されなかった。一方で、母マウスがOgg1遺伝子欠損の場合には産仔数の低下や不妊が見られた。さらに、酸化剤を投与したOgg1遺伝子欠損オスマウスとの交配では出生後死亡率も上昇していた。オスへの酸化剤投与の産仔数への影響は投与終了直後に受精した場合に限って現れたことから、成熟精子中の未修復のDNA損傷の影響であると推測された。Ogg1遺伝子産物のOGG1は、グアニンの酸化体である8-オキソグアニンを特異的に除去する活性を持つ塩基除去修復の酵素であることから、Ogg1遺伝子欠損メスマウスの産仔数低下をもたらした精子DNA損傷は8-オキソグアニンである可能性が示唆された。以上の結果より、精子DNAに誘発された酸化DNA損傷の受精後修復には卵子中のOGG1が重要で、欠損により正常な胚発生に影響を及ぼすことが示唆された。Ogg1遺伝子欠損卵子では受精後の精子ゲノム中に未修復の8-オキソグアニンが残存し、初回のDNA複製時に鋳型鎖の8-オキソグアニンとアデニンの誤塩基対が形成される可能性がある。MUTYHグリコシラーゼがこの誤塩基対を認識し塩基除去修復が開始されるが、DNA損傷が過剰に存在する場合には、修復過程が正常に完了せず、修復中間体やDNA鎖切断が生じる。このことが胚の発生に影響を与えているのではないかと考えられた。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Genome Research
巻: 34 ページ: 47～56
10.1101/gr.278326.123
